2. Определения:
• Закономерно объединенное сочетание шести основных аномалий развития:
о Аномалии развития позвонков (vertebral anomalies)
о Атрезия ануса (anal atresia)
о Пороки сердца (cardiac anomalies)
о Трахеопищеводный свищ с АП (tracheoesophageal fistula with esophageal atresia)
о Аномалии почек (renal anomalies)
о Дефекты конечностей (чаще всего - радиального луча) (limb defects)
• Ассоциация VATER включает аномалии позвонков, атрезию анального отверстия, трахеопищеводный свищ с АП, дефекты почек и радиального луча
• Для подтверждения диагноза должны присутствовать как минимум три находки
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о Множественные аномалии, определяемые при УЗИ во II триместре
о Чаще всего обнаруживают аномалии почек, конечностей и позвонков
(Слева) На врезке - нормальная анальная ямка с гипоэхогенной мышечной стенкой, окружающей гиперэхогенную слизистую оболочку. Сравните со случаем отсутствия ямки у плода с атрезией ануса.
(Справа) Промежность новорожденного мужского пола с ассоциацией VATER/VACTERL. Видны атрезия анального отверстия, расщепление мошонки и микропенис. Аномалии мочеполовой системы часто сопутствуют аноректальным аномалиям.
2. УЗИ при ассоциации VACTERL у плода:
• Патология сегментации позвоночника:
о Полупозвонки:
- Лучше всего визуализируются во фронтальной плоскости
- Сколиоз в области полупозвонков (полупозвонка), часто сложный
о Слияние тел позвонков или их задних частей (блокирование позвонков)
• Атрезия анального отверстия:
о В норме анальное отверстие визуализируется как гипоэхогенное кольцо с гиперэхогенным центром («анальная ямка»):
- Отсутствует при атрезии
о Иногда толстая кишка может быть расширена
о Часто не обнаруживают пренатально
о Атрезия ануса сочетается с повышением частоты аномалий половых органов, мочеполовой системы и пояснично-крестцового отдела позвоночника
• Аномалии развития сердца:
о ВПС - наиболее распространенные аномалии, определяемые примерно в 80% случаев
о По данным некоторых исследований, ДМЖП наиболее распространен
• АП ± трахеопищеводный свищ:
о Обнаруживают в 50-60% случаев VACTERL
о Диагностируется с трудом о Желудок уменьшен или не определяется
о В III триместре находят признак пищеводного кармана:
- Преходящее наполнение проксимального отдела пищевода при проглатывании
о Многоводие, как правило, оказывается поздней находкой (в III триместре)
о Устойчивое отсутствие дна желудка на фоне увеличивающегося объема околоплодных вод - наиболее очевидный признак
• Патология почек:
о Пузырно-мочеточниковый рефлюкс с дополнительными структурными аномалиями (27%)
о Односторонняя агенезия почки (24%)
о Мультикистоз/дисплазия почек (18%)
о Удвоение ЧЛС (18%)
о Гидронефроз
о Эктопическая почка
о У большинства новорожденных со структурными аномалиями почек также находят аномалии ануса и прямой кишки
• Аномалии конечностей:
о Обычно ограничены верхними
о Как правило, двусторонние, могут быть асимметричными
о Распространены дефекты радиального луча:
- Гипо-/аплазия больших пальцев
- Гипо-/аплазия лучевой кости с лучевым отклонением кисти
• Другие сопутствующие аномалии и нарушения:
о Многоводие:
- Чаще всего при АП
о Аномалии ребер (укороченные, сросшиеся, отсутствующие):
- Обычно сопровождают нарушения сегментации позвоночника
о ЕАП в сочетании с аномалиями почек
о Аномалии развития половых органов:
- Гипоспадия, расщепление мошонки, гипоплазия половых губ
- Чаще всего сочетаются с аноректальными дефектами о ЗРП
о Расщелина губы/нёба, высокое готическое нёбо
о Маловодие при тяжелой двусторонней аномалии почек
3. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Предпочтительный метод исследования:
о УЗИ во II триместре
о 3D/4D УЗИ позволяет обнаружить аномалии конечностей и позвонков
• Советы по проведению исследования:
о При обнаружении одной аномалии необходимо систематично исследовать плод на наличие остальных
о ЭхоКГ плода
о Кариотипирование для исключения хромосомных аномалий
о Повторное УЗИ в III триместре для оценки объема околоплодных вод и роста плода
(Слева) Новорожденный мужского пола с атрезией анального отверстия. В данном случае половые органы сформированы нормально, но по данным УЗИ есть подозрение на аномалии позвоночника.
(Справа) Рентгенография, выполненная у этого же новорожденного в прямой проекции, позволяет увидеть многочисленные дефекты позвонков пояснично-крестцового отдела. Аномалии дистальных отделов позвонков часто видны в сочетании с аномалиями анального отверстия и прямой кишки и служат важной частью ассоциации VATER/VACTERL.
в) Дифференциальная диагностика ассоциации VACTERL у плода:
1. Т18:
• Симптомы существенно пересекаются с ассоциацией VACTERL с другими аномалиями
• Аномалии ЦНС
• ЗРП, часто тяжелая форма
2. Атрезия анального отверстия:
• Изолированная или синдромальная патология
• Часто сопутствует аномалиям мочеполовой системы, аномалиям поясничных позвонков
3. Дефекты радиального луча:
• Изолированная или синдромальная патология
• Широкий спектр аномалий конечностей:
о Отсутствие I пальца → гипоплазия → трехфалангизм
4. Синдромы с совпадающей симптоматикой:
• Синдром Холт-Орама:
о Дефекты радиального луча, фокомелия верхней конечности
о Аномалии сердца (ДМПП и ДМЖП)
о Аномалии развития позвоночника
о Сколиоз грудного отдела позвоночника
• Диабетическая эмбриопатия:
о Аномалии сердца (транспозиция, дефекты перегородки)
о Аномалии почек (агенезия, гидронефроз)
о Аномалии ЦНС (дефекты заращения нервной трубки, ГПЭ)
о Дефекты конечностей (полидактилия, гипоплазия бедренной кости, радиального луча)
• Тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости (TAR-синдром):
о Двусторонние дефекты радиального луча с нормальными большими пальцами
о Другие аномалии сердца, почек, скелета
о Высокая смертность новорожденных из-за кровоизлияний, пороков сердца
• Артрогрипоз:
о Контрактуры конечностей могут напоминать дефекты ра-диального/ульнарного луча
о Конечности фиксированы на всем протяжении исследования
о Сколиоз
• Ассоциация MURCS:
о Аномалии мюллеровых протоков, почек, дисплазия позвонков шейного и грудного отделов
• Синдром CHARGE:
о Колобомы, порок сердца, атрезия хоан, задержка роста/ развития, аномалии гениталий и органа слуха
о Трахеопищеводный свищ ± АП, атрезия анального отверстия
• Синдром Таунса-Брокса:
о Дисплазия ушных раковин, трехфалангизм пальцев, аномалии ануса и почек
• Синдром Робертса/БС-синдром Робертса/псевдоталидо-мидовый синдром:
о Тетрафокомелия (90%), орофациальные расщелины, ЗРП
о Широкий спектр фенотипических проявлений, совпадающих с TAR
• VACTERL с гидроцефалией (VACTERL-H)/VACTERL ± гидроцефалия (VACTERLX):
о Х-сцепленное или аутосомно-рецессивное наследование
о Прогноз часто неблагоприятный, с тяжелой задержкой умственного развития
о Фенотипически совпадает с анемией Фанкони, в случае подозрения на VACTERL-H необходимо провести исследование на синдромы хромосомных разрывов, чтобы исключить анемию Фанкони
(Слева) Тот же плод. УЗИ позвоночника, сагиттальная плоскость. «Перемешанные» позвонки выглядят так из-за множественных дефектов сегментации позвонков. Полупозвонки - наиболее распространенные аномалии позвоночника при ассоциации VATER/VACTERL.
(Справа) Рентгенограмма новорожденного с ассоциацией VACTERL с орога-стральной трубкой, изогнутой в месте АП. Дистальный отдел трахеопищеводного свища отвечает за наличие газа в кишечнике. Аномалии позвонков и расширенные петли кишечника из-за атрезии анального отверстия. Также видны аномалии ребер.
г) Патологоанатомические особенности:
1. Общие сведения:
• Этиология:
о Нарушение дифференцировки мезодермы до 35-го дня развития
о Возможно, связано с мутацией генов, кодирующих элементы сигнального пути Sonic hedgehog
о Дефект сигнального пути Sonic hedgehog (Shh) у мышей приводит к появлению аномалий, сходных с наблюдаемыми при ассоциации VACTERL у людей
о К настоящему времени установлено участие нескольких генов, включая FGF8, FOXF1, HOXD13, LPP, TRAP1, ZIC3
о Факторы риска: СД у матери плода
• Генетические факторы:
о Возникает случайно:
- Изредка описывают случаи наследования от родителя к ребенку
- Отдельные черты VACTERL у сиблингов или родителей обнаруживают в 9% случаев при тщательном обследовании
о Риск повторного возникновения <1%
о Сопутствующих хромосомных аномалий не выявлено, хотя имеются пересекающиеся с ними симптомы
2. Стадирование, градация и классификация ассоциации VACTERL у плода:
• Диагноз ставят методом исключения
• Специальных исследований для подтверждения диагноза не существует
• Характерных черт лица, облегчающих распознание фенотипа, нет
• Все характерные особенности VACTERL часто обнаруживают при других синдромах или по отдельности
• Абсолютно все признаки определяются у меньшинства пациентов:
о В среднем у пациента находят 3-4 признака
о Для подтверждения диагноза нужна как минимум одна аномалия конечностей, грудной клетки, брюшной полости/таза
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о Множественные аномалии при УЗИ во II триместре
2. Демографические особенности:
• Эпидемиология:
о Заболеваемость - 1,6:10 000
3. Естественное течение и прогноз:
• Варьируют в зависимости от количества и типа аномалий:
о Смертность новорожденных 28%
• Потенциально жизнеугрожающие аномалии включают трахеопищеводный свищ, атрезию анального отверстия и пороки сердца
• У выживших прогноз благоприятный, интеллект сохранен
• Тяжелый сколиоз может прогрессировать, сложно поддается лечению
• Лицам с серьезными поражениями требуется долгосрочное лечение
4. Лечение ассоциации VACTERL у плода:
• Кариотипирование для исключения хромосомных аномалий
• При множественных или тяжелых аномалиях развития рекомендуют прерывание беременности:
о Аутопсия для подтверждения диагноза
• При сохранении беременности — роды в условиях узкоспециализированного центра
• Полное обследование, включающее ЭхоКГ плода, УЗИ почек и рентгенографию конечностей
• Все ключевые симптомы требуют хирургического вмешательства
е) Особенности диагностики. Признаки, учитываемые при интерпретации изображений:
• Наличие одного или более признаков указывает на необходимость исследования других сопутствующих аномалий:
о Часто другие аномалии не столь очевидны (например, АП и пороки сердца), но могут давать куда более существенные осложнения
ж) Список использованной литературы:
1. Reutter Н et al: Underlying genetic factors of the VATER/VACTERL association with special emphasis on the «Renal» phenotype. Pediatr Nephrol. ePub, 2016
2. Cunningham BK et al: Analysis of renal anomalies in VACTERL association. Birth Defects Res A Clin MolTeratol. 100( 10):801—5, 2014
3. Brosens E et al: VACTERL Association Etiology: The Impact of de novo and Rare Copy Number Variations. Mol Syndromol. 4(l-2):20-6, 2013
4. Cunningham BK et al: Analysis of cardiac anomalies in VACTERL association. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 97(12):792-7, 2013
5. Solomon BD et al: Clinical geneticists views of VACTERL/VATER association. Am J Med Genet A. 158A( 12):3087—100, 2012
