Медицине известны сотни заболеваний, сопровождающихся тяжелым поражением опорно-двигательной системы, однако лишь малую часть возможно диагностировать до рождения ребенка. Термином «скелетные дисплазии» определяют гетерогенную группу сравнительно редко встречающихся системных нарушений остеогенеза. Встречаемость скелетных дисплазий составляет приблизительно 2,4:10 000 родов. Показатель перинатальной смертности при таких пороках гораздо выше и составляет 9:1000. Скелетные дисплазии не всегда дают очевидную ультразвуковую картину на момент скрининговых исследований, что не отменяет принципиальной значимости пренатальной диагностики. Некоторые признаки, особенно нетяжелые и присущие нелетальным патологиям, могут отчетливо визуализироваться только в III триместре.
При подозрении на скелетную дисплазию необходимо оценить степень тяжести поражений. Ответ на единственный вопрос - детальна данная патология или нет, - предопределяет срок и способ родоразрешения, а также выбор родовспомогательного учреждения. Консультирование родителей по вопросам прерывания беременности и целесообразности реанимации новорожденного также зависит от точности поставленного диагноза. В случае со скелетными дисплазиями и поражениями опорно-двигательной системы безошибочная пренатальная диагностика зачастую невозможна в принципе. С учетом этих особенностей в основу диагностики положена следующая цель: установить, является данный порок летальным или нелетальным. Пренатальная диагностика сложных пороков развития плода, к которым относятся скелетные дисплазии, требует мультидисциплинарного подхода.
Спектр нозологий (Nosology Group), предложенный Международным обществом скелетных дисплазий (International Skeletal Dysplasia Society), включает несколько сотен самостоятельных скелетных заболеваний. С момента первой публикации в 1970 г. классификация, в основу которой были положены клинические, рентгенологические и патологоанатомические особенности, была несколько раз пересмотрена. Стремительное развитие молекулярно-генетических методов исследования позволило установить генные мутации, ответственные за возникновение половины из примерно 400 известных заболеваний, что в определенной степени усложнило классификацию. В 2006 г. из 372 самостоятельных заболеваний с тяжелым поражением скелета на основе молекулярных, биохимических и/или рентгенологических характеристик было выделено 37 групп. Кроме скелетных дисплазий в классификацию вошли метаболические заболевания костной ткани, дизостозы и редукционные пороки конечностей. В настоящем издании указанные характеристики по мере возможности приводятся в описании отдельных заболеваний. В ближайшем будущем планируется пересмотр спектра нозологий.
а) Лучевая диагностика скелетных дисплазий. Как и в случае любой другой системы органов плода, принципиально важно уметь отличать варианты нормы от патологии. Необходимо последовательно и методично исследовать анатомию плода согласно утвержденным руководствам. Однако руководства предоставляют лишь минимальный перечень необходимых исследований, поэтому, когда речь идет о сложных заболеваниях (например, о скелетной дисплазии), этот перечень может (и должен) быть расширен. При подозрении на укорочение трубчатых костей измеряют все трубчатые кости с обеих сторон плода и сравнивают результаты с нормативными данными (см. таблицы ниже). Калиперы помещают на концы диафизов, при этом следует помнить, что при выраженном искривлении кости измерение может быть затруднено. Важно измерять и другие элементы скелета, в том числе свод черепа (БПР и ОГ), окружность грудной клетки и живота. Также рекомендуется измерять длину стоп, лопатки и ключицы. Расчет различных индексов помогает диагностировать скелетную дисплазию, а также установить летальность поражения. При летальных дисплазиях скелета часто встречается легочная гипоплазия, заподозрить которую можно несколькими способами.
На схеме показан алгоритм исследования плода с выраженным укорочением конечности и нормальной или незначительно сниженной минерализацией костной ткани. ТД - танатофорная дисплазия; НО - несовершенный остеогенез.
На схеме показан алгоритм исследования плода с умеренным укорочением конечности, нормальной или близкой к нормальной минерализацией костной ткани, а также подход к исследованию плода с выраженной гипоплазией или отсутствием конечностей либо других костей.
Для дифференциальной диагностики важно оценивать форму, размеры и степень минерализации костей черепа. На схеме показан алгоритм обследования плода с аномальным размером или формой черепа. ТД - танатофорная дисплазия; НО - несовершенный остеогенез.
На схеме показан алгоритм обследования плода с выраженными аномалиями грудной клетки, включая аномалии ребер.
1. Укорочение костей. Диагностический поиск скелетной дисплазии начинают с исследования трубчатых костей. Иногда кости только выглядят укороченными, однако их измерение может опровергнуть диагноз скелетной дисплазии. Полезным диагностическим индексом является соотношение длин бедренной кости и стопы, которое в норме составляет 1:1. Соотношение менее 1:1 позволяет заподозрить скелетную дисплазию. Осмотр родителей иногда помогает отличить карликовость от конституциональной особенности. Эти же наблюдения позволяют определить наследственный характер увеличения или уменьшения размеров головы плода. Длина трубчатой кости менее 5-го процентиля, но в пределах 2-3 стандартных отклонений от среднего значения с высокой вероятностью может оказаться вариантом нормы или проявлением нелетальной дисплазии скелета. Укорочение кости на 4 стандартных отклонения и более от среднего значения связано с высокой вероятностью скелетной дисплазии. Выраженное укорочение обычно наблюдают при летальных пороках.
2. Пораженные сегменты укороченной конечности. Проксимальное укорочение конечности (бедренной, плечевой кости) называют ризомелией; укорочение средних сегментов (лучевой, локтевой, малоберцовой, большеберцовой кости) -мезомелией. Акромелия - это уменьшение размеров кистей и/или стоп; микромелия - укорочение всех сегментов. При одновременном поражении нескольких сегментов возможен индивидуальный подход к классификации. Микромелию чаще наблюдают при более тяжелых, зачастую летальных скелетных дисплазиях.
3. Строение кости. Исследование трубчатых костей включает оценку их формы. Кости могут быть искривлены, изогнуты под различными углами, деформированы или сломаны. Метафизы могут быть расширены и иметь неровные контуры. Оссификация может быть нарушена. Задержка оссификации в сочетании с переломами может быть проявлением несовершенного остеогенеза. Кроме того, нарушения оссификации наблюдают при гипофосфатазии и ахондрогенезе.
4. Срок беременности, при котором обнаружена скелетная патология. Выраженное укорочение конечностей в I или II триместре характерно, как правило, для летальной скелетной дисплазии. Незначительное укорочение трубчатых костей, выявленное в III триместре, может быть наследственной особенностью, вариантом нормы или признаком ЗРП. Нелетальные дисплазии, например ахондроплазия, также характеризуются незначительным укорочением трубчатых костей, определяемым на поздних сроках беременности.
5. Поражение позвоночника. Платиспондилия (т.е. уплощение тел позвонков с расширением межпозвонкового пространства) наилучшим образом определяется в сагиттальной плоскости, однако распознать данное нарушение на ранних сроках беременности затруднительно. При многих скелетных дисплазиях также наблюдают патологические изгибы позвоночника, например поясничный кифоз или сколиоз. Возможно поражение дистального отдела позвоночника: если он отсутствует или гипоплазирован, вероятна каудальная дисплазия, проявление диабетической эмбриопатии. Оссификация позвоночника также может быть нарушена. Задержка оссификации позвоночника (как правило, выраженная) нередко встречается при ахондрогенезе.
6. Необычная форма черепа. Скелетные дисплазии нередко сопровождаются патологией черепа. Измененная форма черепа довольно часто объясняется краниосиностозом различных черепных швов, что характерно для многих скелетных дисплазий. Тем не менее не все случаи краниосиностоза связаны со скелетными дисплазиями - патология может характеризовать другой генетический синдром или быть изолированной. Сложный краниосиностоз может привести к формированию черепа в форме трилистника, характерного для танатофорной дисплазии II типа и других синдромов, например синдрома Пфайффера. В тяжелых случаях череп может иметь гигантские или непропорционально большие размеры по сравнению с туловищем плода. Задержку оссификации черепа можно наблюдать при несовершенном остеогенезе, гипофосфатазии и ахондрогенезе. При скелетных дисплазиях нередко изменен профиль лица плода. Обнаруживают такие неспецифические черты, как гипоплазия средней части лица, запавшая переносица, выступающие лобные бугры, маленький нос и микрогнатия.
7. Уменьшение размеров грудной клетки. Скелетные дисплазии нередко сопровождаются деформацией грудной клетки и брюшной полости плода. Изменения наилучшим образом определяются во фронтальной или сагиттальной плоскости исследования. Уменьшенная грудная клетка, напоминая «горный выступ», объединяется с более крупным, выпуклым животом. Контраст особенно очевиден при летальных пороках и является предиктором гипоплазии легких. При исследовании грудной клетки также оценивают ребра. Если ребра значительно укорочены, грудная клетка будет уменьшена; подобная картина часто встречается при летальных скелетных дисплазиях. Переломы ребер могут проявляться смещением костных отломков, а при формировании костных мозолей ребра приобретают вид «рахитических четок». Переломы ребер характерны для несовершенного остеогенеза II типа (летальный тип) и ахондрогенеза типа 1А.
Кардиоторакальный индекс чаще всего изменен, поскольку сердце нормальных размеров почти целиком заполняет уменьшенную грудную клетку. Кроме того, необходимо также оценивать форму грудной клетки. Колоколообразная грудная клетка характерна для нескольких типов дисплазии и связана с уменьшением размеров грудной клетки. Вытянутая и суженная грудная клетка с прямыми ребрами связана с гипоплазией легких при синдроме коротких ребер - полидактилии.
(Слева) УЗИ нижних конечностей плода с ахондрогенезом. Определяются признаки летальной скелетной дисплазии: микромелия тяжелой степени и аномальное положение стоп. Также отмечается характерный для данного заболевания отек конечности.
(Справа) Рентгенограмма мертворожденного с танатофорной дисплазией I типа. Выраженная микромелия всех конечностей. Классический признак танатофорной дисплазии I типа - бедренная кость в форме телефонной трубки. При танатофорной дисплазии II типа бедро также серьезно укорочено, однако искривлено в меньшей степени.
(Слева) УЗИ плода в 29 нед. с гипохон-дрогенезом. Нормально сформированная лопатка, гипоплазированная грудная клетка с прямыми ребрами. При гипохондроплазии обнаруживают схожие изменения, но менее выраженные, чем при ахондрогенезе типа 2. Дифференциальная диагностика, как правило, затруднена.
(Справа) Рентгенограмма мертворожденного с тетраамелией. Плечевой пояс представлен измененными ключицами и гипоплазированными лопатками. Выраженная гипоплазия тазовой кости, неудовлетворительная минерализация позвоночника.
(Слева) Рентгенограмма доношенного новорожденного. Определяются характерные признаки кампомелической дисплазии: искривление бедренной кости, изогнутая под прямым углом большеберцовая кость, гипоплазия малоберцовой кости и костей таза.
(Справа) Фотография новорожденного с синдромом гипоплазии бедра и необычного лица. Мать ребенка страдает неконтролируемым СД. Бедренные кости гипоплазированы и асимметричны. Строение тазовой кости и нижнего отдела позвоночника также нарушено. Преаксиальная полидактилия и синдактилия пальцев стопы.
(Слева) Рентгенограмма новорожденного с перинатальной летальной гипофосфатазией. Определяется выраженная гипоминерализация черепа Кости черепа размягчены, легко деформируются при пальпации. Оссифицированы только основание черепа и лобные кости. Шейные позвонки истончены, слабоминерализованы.
(Справа) При УЗИ определяются характерные признаки черепа в форме трилистника Данная аномалия характерна для танатофорной дисплазии II типа. Отмечаются низкорасположенные уши.
(Слева) УЗИ плода в III триместре, поперечная плоскость. Несовершенный остеогенез. Определяется выраженная задержка оссификации черепа, что проявляется его деформацией под давлением со стороны датчика.
(Справа) Рентгенограмма мертворожденного с перинатально-летальным типом несовершенного остеогенеза. Минерализация скелета диффузно снижена. Отмечается гипоминерализация костей черепа и лица. Визуализируются переломы ребер и «скомканные» трубчатые кости верхних конечностей.
(Слева) Посмертная рентгенография в переднезадней проекции. Визуализируется грудная клетка необычной формы, характерной для асфиктической торакальной дисплазии (АТД) (синдром Жена), одного из вариантов синдрома коротких ребер - полидактилии. Гипоплазированная грудная клетка с короткими горизонтальными ребрами выпуклый живот.
(Справа) УЗИ плода в III триместре, сагиттальная плоскость. Ахондрогенез. Визуализируется грудная клетка крайне малых размеров Характерный признак ахондро-генеза - неоссифицированный позвоночник.
8. Патология кистей и стоп. При скелетных дисплазиях часто обнаруживают укорочение пальцев, или брахидактилию. I палец кисти или стопы может быть расширен или отклонен. Полидактилия (добавочные пальцы) и синдактилия (сращение пальцев) встречаются реже, но служат диагностическими критериями отдельных заболеваний. В I триместре может также определяться косолапость. Возможны аномалии положения конечностей, такие как контрактуры суставов и лучевая косорукость, связанная с дефектом радиального луча. Ульнарную девиацию I пальца, или «палец автостопщика», наблюдают при диастрофической дисплазии и ателостеогенезе типа 2.
9. Другие скелетные аномалии. Изменения лопатки нередко упускаются из виду, хотя они могут стать ключом к верному диагнозу. Так, при кампомели-ческой дисплазии лопатка гипоплазирована или вовсе отсутствует. Схожим образом при ключично-черепном дизостозе определяются гипоплазия или отсутствие ключиц.
10. Другие структурные аномалии. Ведущая особенность большинства скелетных дисплазий - патология развития костей, однако важными диагностическими критериями могут служить и другие признаки. К ним относятся орофациальные расщелины, пороки сердца, аномалии мочеполовой системы. Утолщение воротникового пространства в I триместре - неспецифический признак многих скелетных дисплазий. Некоторые заболевания, например ахондрогенез, проявляются кистозными гигромами или выраженной водянкой плода.
11. Дополнительные методы лучевой диагностики. 3D УЗИ с функцией поверхностного сканирования (surface rendering) позволяет выявить фенотипические признаки, характерные для отдельных синдромов; благодаря высокой наглядности метод полезен при консультировании родителей. Кроме того, 3D УЗИ помогает обнаружить аномалии таза плода, встречающиеся при многих скелетных дисплазиях и недоступные для исследования в 20-режиме. 3D УЗИ также позволяет более детально исследовать пороки развития конечностей и позвоночника плода. При подозрении на пороки сердца проводят ЭхоКГ. Информативность фетальной МРТ в диагностике аномалий костной системы невысока, однако метод показан при подозрении на патологию внутренних органов.
б) Клиническое значение:
1. Вопрос летальности порока. Одна из основных задач диагностики - определение степени тяжести скелетной дисплазии. Консультирование родителей и дальнейшее обследование во многом зависят от того, является порок летальным или нет. При летальной скелетной дисплазии могут быть рекомендованы прерывание беременности, отказ от хирургического вмешательства или паллиативная помощь новорожденному. Признаки, повышающие вероятность летального порока: укорочение конечностей на ранних сроках беременности, уменьшение грудной клетки с укорочением ребер, выраженное искривление или переломы конечностей, водянка плода и череп в форме трилистника. Соотношение ДБК и ОЖ менее 0,16 также свидетельствует о летальном нарушении.
2. Пренатальная диагностика. Пренатальная диагностика скелетных дисплазий весьма затруднительна, поскольку многие проявления различных заболеваний совпадают. Ряд заболеваний диагностируется пренатально с помощью методов молекулярной диагностики. Выбор дополнительных методов исследования диктуется специфическими находками при УЗИ. Подтверждение диагноза скелетной дисплазии у новорожденного имеет принципиальное значение для расчета риска повторного возникновения заболевания при следующей беременности. Минимальный объем исследований включает рентгенографию, фотографирование и генетическое консультирование. При внутриутробной гибели плода настоятельно рекомендовано посмертное исследование с участием опытного перинатального патологоанатома.
