Лечение гнойных и септических осложнений ранений: иммунная терапия
Как известно, гнойно-септические процессы сопровождаются угнетением функциональной активности иммунокомпетентных клеток за счет иммуносупрессивного действия экзо- и эндотоксинов микроорганизмов, которое может усилиться под влиянием антибиотикотерапии. При этом уровень свободного эндотоксина увеличивается в плазме крови до 200 раз, вследствие его высвобождения из погибших бактерий, что, несмотря на уменьшение бактериемии, вносит свой вклад в усугубление симптомокомплекса гнойного процесса, провоцируя развитие генерализованной воспалительной реакции [Shenep J.L. et al., Talan D. A.].
Неэффективная терапия антибиотиками без учета спектра микрофлоры пострадавших и при несоблюдении оптимальных сроков ее проведения не только утяжеляет общее состояние больного и способствует формированию резистентных штаммов, но и увеличивает продолжительность лечения и его общую стоимость в среднем на 30%. По данным ВОЗ, летальность в группе больных с гнойно-септическими осложнениями значительно (в 10 и более раз) превышает летальность в группе больных с аналогичными исходными состояниями, но не имевших инфекционных осложнений.
Важную роль в предотвращении генерализации местного гнойного осложнения играет адекватная иммунная терапия. Согласно современным представлениям, используются два вида воздействия на иммунный статус пострадавшего — стимулирующая и заместительная терапия.
Что касается применения иммуностимуляторов (иммуномодуляторов) при гнойно-септических осложнениях, то рядом серьезных исследований доказано, что не всегда их включение в комплекс лечения осложнений сопровождается заметным клиническим эффектом. Как справедливо отметили И. А. Ерюхин и соавт., включение иммунокорригирующих препаратов в комплексное лечение гнойно-септических осложнений хорошо обосновано теоретически, но не всегда имеет яркое клиническое подтверждение их эффективности, особенно при лечении сепсиса. Возможно, как считают авторы, это происходит потому, что учитывается тяжесть процесса, а не его причины. Кроме того, отсутствуют простые и теоретически обоснованные лабораторные и клинические методы исследований, позволяющие идентифицировать динамику воспалительного и иммунного ответа, в том числе -динамику системной воспалительной и противовоспалительной реакций [Bone R. С.].
Это связано с тем, что под влиянием эндотоксикоза иммунокомпетентные клетки могут находиться в состоянии своеобразного «паралича» и не в состоянии адекватно реагировать на стимулирующие воздействия (Гельфанд Б. Р. и др.]. Вероятно именно этим можно объяснить низкую эффективность пептидных препаратов тимуса при тяжелом течении гнойно-септического процесса. Еще более сомнительной является целесообразность применения цитокинов в ранние сроки после тяжелой травмы с кровопотерей или при септических процессах, сопровождающихся «цитокиновой бурей», провоцирующей развитие генерализованной воспалительной реакции и сепсиса. Введение препаратов интерферона-у, интерлейкина-2 в нераспознанную фазу прогрессирующего септического воспаления приводит к развитию генерализованной и неконтролируемой острой воспалительной реакции.
Более эффективными являются иммуноглобулиновые препараты и иммунные антибактериальные плазмы, целесообразность применения которых обусловлена механизмами их действия, а также патогенезом иммунодефи-цитных состояний при тяжелой травме и гнойно-септических осложнениях [Румянцев А. Г. и др., Mitov I.G., Terziiski D.G., Zanetti G. et al., Talan D.A.].
Иммуноглобулин для внутривенного введения имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с иммуноглобулинами для внутримышечного введения, так как позволяет в течение короткого времени создать в крови эффективные терапевтические концентрации антител при минимальном риске развития побочных действий. Первичным эффектом иммуноглобулинов является их способность к специфическому распознаванию чужеродных агентов и связывание с ними. Часто само связывание антителами антигенов ведет к выраженному защитному эффекту и не требует активного подключения механизмов неспецифической защиты, как это бывает в случаях нейтрализации токсинов антитоксическими иммуноглобулинами.
Высокоэффективны также и нейтрализующие антитела, которые распознают и нейтрализуют антигены возбудителей, обеспечивающих инвазивность, т. е. способствуют прекращению распространения инфекции. Следует отметить, что не всегда специфическое взаимодействие антител с антигеном приводит к выраженному защитному эффекту. В этих случаях подключаются вторичные неспецифические механизмы, которые, в свою очередь, также стимулируются антителами.
Эффективность иммунотерапии гнойно-воспалительных осложнений в зависимости от сроков её проведения
Сроки проведения иммунотерапии от первых признаков гнойного осложнения (недели)
% хороших и отличных результатов санации ран и полостей
% хороших и отличных результатов нормализации иммунограммы
Длительность стационарного лечения (дни)
1-я
885
92
32+1,8
3-4-я
48
58
49+3,4
Вторичные (неспецифические) эффекты иммуноглобулинов — это активизация неспецифических защитных процессов, направленных на нейтрализацию и выведение чужеродных антигенов. Одним из этих механизмов является взаимодействие одного из фрагментов молекулы иммуноглобулина (Fc-фрагмент) с компонентами системы комплемента. За счет активации комплемента происходит лизис комплекса антиген-антитело.
Имуноглобулипы не только связывают генетически чужеродные организму молекулы и клетки, но и выполняют эффекторные и иммуномодулирующие функции, обусловленные усилением физиологических последствий связывания антигена. Кроме того, иммуноглобулины способны регулировать активность Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, многократно усиливать антигенспецифический ответ, опосредованный Т-лимфоцитами и комплементом [Климович В.Б., Imbach P. et al.].
Положительный результат от включения в комплексное лечение как стандартного донорского иммуноглобулина, так и обогащенного IgM — пентаглобина — зависит от дозы и сроков их применения. Лишь при условии нейтрализации бактериальных эндотоксинов в течение первых суток после тяжелой травмы или от начала септического процесса можно рассчитывать на уменьшение биологических последствий эндотоксемии.
Одним из препаратов заместительного действия, компенсирующего функциональную недостаточность нейтрофилов у пациентов с гнойно-воспалительными осложнениями, является лейкокоицентрат донорской крови. Приемлемой считается терапевтическая доза, включающая более 1010 клеток, предпочтительнее доза, близкая к 1011 клеток. Трансфузии меньшего количества лейкоцитов не сопровождаются выраженным клиническим эффектом [Hubel K.D.C. et al., Van Buzik J.-A.H., Weisdorf D. J., Ying-Wei Lin et al.].
Несмотря на определенные успехи клинического использования лейкоцитной массы при лечении септических больных, переливание гранулоцитов не вошло в широкую практику лечения инфицированных пациентов с лейкопенией или фагоцитарной недостаточностью. Это обусловлено прежде всего тем, что имеются трудности получения этого компонента крови и его хранения. Установлено, что гранулоциты начинают терять свои функциональные свойства уже через 6 ч после их выделения, поэтому перелиты они должны быть в течение 12 ч после заготовки.
Важным условием применения лейкоцитной массы является строгое соблюдение схемы введения: интервал между трапсфузиями не должен быть более 2 сут. В противном случае можно спровоцировать иммунизирующий эффект, сопровождающийся выработкой противолсйкоцитарных антител. В то же время введение лейкоцитов иммунокомпрометированным пациентам с Т-лимфопенией и относительной недостаточностью Т-хелперов не сопровождается образованием противолейкоцитарных антител.
Суммируя накопленный опыт применения иммунных препаратов в лечении гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде у пострадавших с множественными и сочетанными ранениями груди, следует признать, что использование иммунотропных препаратов существенно улучшает результаты лечения. Наиболее высокая эффективность лечения гнойно-воспалительных осложнений отмечена при проведении иммунотерапии на фоне адекватной антибактериальной, инфузионной, трансфузионной терапии, направленной на улучшение микроциркуляции, уменьшение интоксикации и способствующей выведению иммунных комплексов.
Сравнительный анализ таких показателей, как продолжительность периода санации гнойного очага, улучшение состояния больного, длительность стационарного лечения и положительная динамика параметров иммунограм-мы, свидетельствует о необходимости применения иммунотропных препаратов в ранние сроки развития гнойных осложнений. В наших наблюдениях при таком подходе удалось существенно сократить период купирования гнойного процесса у 88% больных, в результате чего средняя продолжительность лечения больных этой группы составила 32±1,8 дней. Назначение иммунотропных препаратов позже 20-х суток от начала гнойно-воспалительного процесса сопровождалось улучшением состояния и ускорением процесса очищения гнойных полостей только у 48 % больных. Длительность стационарного лечения у этих пациентов была значительно большей и составила в среднем 49+3,4 дня.
Положительная динамика параметров иммунограммы и клинического анализа крови выявлена у 92% больных при назначении иммунотерапии в ранние сроки и у 58% больных — при её проведении в поздние сроки от начала гнойно-воспалительного осложнения.
Необходимо отметить, что не во всех случаях применения иммунопрепаратов в оптимальные сроки были отмечены положительные сдвиги иммунного гомеостаза. В трех наблюдениях после применения тактивина и в двух - - миелопида в составе комплексного лечения пострадавших с гнойными осложнениями вопреки ожидаемому эффекту было отмечено усиление дисбаланса клеточных звеньев иммунной системы со снижением числа Т- и В-клеток и более выраженное подавление кислородного метаболизма нейтрофилов, обеспечивающего бактерицидность в процессе фагоцитоза.
Как правило, отрицательная динамика параметров иммунограммы имелась при проведении иммунотерапии на фоне сохраняющегося гнойного очага, в том числе и при его неадекватном дренировании. В таких случаях иммуносупрессивное действие гнойной интоксикации превалировало над иммуностимулирующим влиянием использованных препаратов. У этих пациентов с помощью иммунотерапии удавалось лишь предупредить развитие фатальной иммунодепрессии при продолжающейся гнойной интоксикации. Отсутствие положительной динамики иммунограммы на фоне лечения является прогностически неблагоприятным признаком и свидетельствует о том, что характер гнойного процесса приобретает признаки хронического. Это заставляет хирурга совместно с клиническим иммунологом искать причины неблагоприятного развития событий, в первую очередь — исключая наличие недренированных очагов гнойной инфекции.
Таким образом, выбор иммунопрепаратов определяется направленностью и степенью изменения параметров отдельных звеньев иммунной системы. Лейкопения и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов при наличии гнойного процесса диктуют необходимость применения препаратов, активирующих лейкопоэз и созревание лейкоцитов, а также проведение заместительной терапии донорской лейкоцитной массой. Если на ранней стадии развития гнойного процесса имеется лимфопения и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, показана комбинация тимических пептидов или миелопептидов с иммуноглобулином для внутримышечного введения. При сочетанной недостаточности фагоцитарного и лимфоцитарного звеньев иммунной системы на фоне сохраняющейся интоксикации и повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов эффективно (помимо использования иммунокорригирующих препаратов) проведение лечебного плазмафереза.