Токсичность иммуносупрессоров и их побочные эффекты
Иммуносупрессия означает генерализованное снижение иммунореактивности, что чревато повышенной чувствительностью к инфекциям и новообразованиям, в частности лимфоме, раку кожи и губ, а также лейкемии. Лекарства, психоактивные вещества, пестициды и другие химикаты способны разрушать или угнетать врожденные и приобретенные механизмы устойчивости у человека и животных.
Например, у пациентов с подтвержденными иммунными нарушениями воздействие полибромированных дифенилов, похоже, чаще приводит к возникновению опухолей. Загрязнители воздуха, в частности озон, диоксид азота и сернистый газ, вероятно, повышают чувствительность к инфекциям. Для изучения потенциальных иммунотоксинов использовалась именно подверженность инфекционным болезням.
Наконец, для определения иммунотоксичности полезны проводимые in vitro и in vivo исследования устойчивости к опухолям.
а) Механизм действия иммуносупрессоров. Наиболее часто применяемые иммуносупрессорные средства разделяются на 4 основные категории: алкилирующие средства, глюкокортикостероиды, антиметаболиты и природные продукты. Алкилирующие средства (например, циклофосфамид) нарушают клеточные функции, особенно митоз, и высокотоксичны для быстро размножающихся клеток, включая лимфоидные.
Глюкокортикостероиды нарушают фагоцитоз и угнетают функцию Т- и В-лимфоцитов. Антиметаболиты (например, азатиоприн) действуют главным образом путем ингибирования белкового синтеза. Природные продукты, в частности циклоспорин А, по-видимому, модулируют механизмы регуляции иммунореактивности. Они подавляют функцию Т-клеток, но не влияют на В-клетки.
б) Иммуносупрессоры при беременности. Иммуносупрессориые лекарственные средства (например, азатиоприн, кортикостероиды) вводили одной пациентке на протяжении всего периода беременности для профилактики отторжения пересаженной почки. Лимфопения, пониженная выживаемость лимфоцитов в культуре, отсутствие IgM и уменьшение титра IgG при рождении свидетельствуют о супрессии тимусзависимой и тимуснезависимой систем у младенца и матери.
О восстановлении обеих этих систем примерно к 15-недельному возрасту говорят появление тимусовой тени и пальпируемых лимфатических узлов при почти нормальных сывороточных концентрациях IgG и IgM. Отсутствие IgA в первый год жизни встречается нередко. Трансплацентарный перенос супрессоров иммунной системы развивающегося плода, возможно, повышает его чувствительность к злокачественному росту.
Детям матерей, получавших иммуносупрессоры, необходимо провести полное иммунологическое исследование, а также сделать эндокринологические и генетические анализы. Если дефицит иммуноглобулинов значителен, некоторую пассивную иммунизацию в течение восстановительного периода может обеспечить антигеннегативная ассоциированная с гепатитом плазма. Поскольку возможна недостаточность надпочечников, в первые месяцы жизни бывает полезен гидрокортизон. Анализ кариотипа необходим для исключения из диагноза хромосомных аномалий. Некоторые дети матерей, получавших высокие дозы азатиоприна и преднизона, были здоровы на протяжении нескольких лет после рождения.
в) Иммуносупрессоры при трансплантации. Применение иммуносупрессоров при пересадке органов, возможно, ведет к увеличению послепересадочного риска новообразований, инфекций и тяжелых неврологических осложнений. Несмотря на то что у 6 % реципиентов аллотрансплантатов развивается рак, только 1 % умирает от него.
