Фармакологическое подавление маточных сокращений — краеугольный камень купирования преждевременных схваток. В США сейчас для этой цели предпочитают бетамиметики и сульфат магния.
Клинические испытания проходят ингибиторы простагландинсинтетазы и фосфодиэстеразы, а также блокаторы кальциевых каналов. В 1980 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (FDA) утвердило в качестве средства для подавления преждевременной родовой деятельности ритодрина гидрохлорид (Yutopar). Это единственное вещество, официально рекомендованное сейчас в США при таких показаниях.
Аминофиллин как токолитик. Аминофиллин относится к новому классу токолитических агентов, и его эффективность еще надо проверить.
Алкоголь как токолитик. Этанол подавляет секрецию нейрогипофизарных гормонов — вазопрессина и окситоцина. По-видимому, он влияет на маточную активность не только путем снижения концентрации окситоцина, но и уменьшения числа окситоциновых рецепторов в миометрии, а также неконкурентного антагонизма на уровне матки.
Тем не менее в контролируемых исследованиях этанол оказался менее эффективным, чем изокссуприн, ритодрин, тербуталин и сульфат магния. Внутриматочное воздействие алкоголя как токолитика к аномалиям у плода не приводило.
Бета-миметические средства как токолитики при беременности
Изокссуприн при беременности. Изокссуприн (вазодилан) обладает как b1-, так и b2-адренергической активностью. К обычным побочным эффектам его применения относятся гипотензия и тахикардия у матери. После его воздействия увеличиваются частота гипокальциемии, гипогликемии, гипотензии, непроходимости кишечника и повышается неонатальная смертность.
Бета-адренергические агонисты при беременности. К результатам активации b2-адренергических рецепторов сосудов у матери относятся гипотензия с рефлекторной компенсаторной тахикардией, повышением ударного объема сердца, сердечного выброса и систолического давления. Наблюдаются некоторые инотропные и хро-нотропные эффекты. Таким образом, бета-миметическая токолитическая терапия противопоказана пациенткам с больным сердцем.
Аритмии при приеме бета-адреномиметиков. Самая обычная из наблюдаемых аритмий — наджелудочковая тахикардия, хотя отмечаются также фибрилляция предсердий, их преждевременное сокращение и желудочковая эктопия. Пациентке, внутривенно получающей бета-миметики, необходим непрерывный мониторинг электрокардиограммы.
Ишемия миокарда при приеме бета-адреномиметиков. Боль в груди встречается относительно редко. Типично кратковременное сглаживание сегмента ST, по-видимому, зависимое от дозы. Обычно этот симптом купируют, отменив терапию. b2-агонисты понижают диастолическое давление, что ведет к уменьшению перфузии венечных артерий.
Отек легких при приеме бета-адреномиметиков. Примерно у 5 % будущих матерей, внутривенно получавших бета-миметики, развился отек легких. Факторами риска являются анемия, гипертензия и необходимость в переливании крови.
Метаболические осложнения при приеме бета-адреномиметиков. Применение бета-миметиков чревато острым повышением плазматической концентрации глюкозы и усиленным высвобождением инсулина. Использование пероральной формы тербуталина (но не ритодрина) дает аномальные результаты теста на толерантность к глюкозе. Возможно снижение сывороточного уровня калия. После перорального применения бета-миметиков это наблюдается не часто.
Общая концентрация калия в организме не снижается. При падении сывороточного уровня ниже 2,0 ммоль/100 мл, развитии сердечной аритмии или приеме фуросемида может потребоваться внутривенное введение калия. Гликогенолиз и липолиз ведут к усиленному образованию лактата, поэтому во время терапии бета-миметиками использование содержащего его раствора Рингера противопоказано. Изменения рН материнской крови обычно отсутствуют.
При применении изокссуприна, сальбутамола и тербуталина (реже — ритодрина) отмечалась неонатальная гипогликемия после перевязывания пуповины; поэтому младенцам, родившимся у недавно получавших бета-миметики матерей, необходим соответствующий мониторинг.
Блокаторы кальциевых каналов как токолитик
Нифедипин (Procardia), накардипин и верапамил (Colan, Isoftin) способны подавлять сокращения матки. При этом возможно существенное ослабление маточно-плацентарного кровотока. Нифедипин применяют перорально или парентерально. В первом случае его максимальная плазматическая концентрация достигается через 15—90 мин при периоде полужизни в плазме 2—3 ч. Удаление происходит главным образом через почки (70 %) и кишечник (30 %).
Диазоксид как токолитик
Хотя диазоксид относится к сильным ингибиторам активности миометрия, мощное гипотензивное действие этого лекарства ограничивает его применение в качестве токолитического агониста.
Глицерилтринитрат как токолитик
Судя по результатам одного неконтролируемого исследования, глицерилтринитрат (пластырь) обладает токолитическим действием. К побочным эффектам относятся головная боль и слабая гипотензия.
Магния сульфат как токолитик
Для подавления маточной активности, по-видимому, необходима сывороточная концентрация магния на уровне 4—8 мэкв/л. Вливание со скоростью 3 г/ч позволяет достичь примерно 6 мг/100 мл. Магний выводится почти исключительно почками. Необходим мониторинг его сывороточного уровня, особенно при ослаблении почечной функции. При концентрации 4— 8 мэкв/л исчезают глубокие сухожильные рефлексы. Угнетение дыхания возможно при 12—15 мэкв/л.
При превышении этого уровня нарушается сердечная проводимость, что чревато остановкой сердца. К побочным эффектам относятся кратковременная гипотензия, ощущение жара и прилив крови к коже. Хотя тахикардия у матерей не отмечалась и сердечный выброс не менялся, возможны паралитическая непроходимость кишечника, отек легких и снижение сывороточных концентраций ионизированного и неионизированного кальция.
Магний проникает через плаценту в плод. Наблюдались неонатальные гипотония и сонливость; описаны также неонатальные дефекты костей. Супралетальная концентрация магния (38,7 мг/100 мл) приводила к слабости, остановке дыхания и удлинению интервалов QRS и Q—T на электрокардиограмме. Лечение предусматривало отмену магния с назначением маннитола и кальция.
Отмечался случай остановки сердца при острой гипермагниемии у матери при уровне магния в сыворотке 35,1 мг/100 мл после вливания раствора его сульфата. Через 12 ч после остановки сердца произведено кесарево сечение. Через 1 и 5 мин состояние младенца характеризовалось 8 и 9 баллами по шкале Апгар. Концентрация магния у матери и в пуповине во время родов составила 5,8 мг/100 мл. Электрокардиограмма нормализовалась через 15 мин после пикового уровня 35,1 мг/100 мл. Спонтанные сокращения матки возобновились при 11,6 мг/100 мл.
Ингибиторы простагландинсинтетазы как токолитик
Индометацин подавляет преждевременные схватки. После его перорального приема пиковая плазматическая концентрация достигается за 1—2 ч при периоде полувыведения 2 ч. Индометацин легко проникает через плаценту в плод и отмечается в нем уже через 15 мин. Период его полувыведения из организма доношенного новорожденного составляет 11 — 15 ч. У матери побочные эффекты минимальны: тошнота и изжога. Основными потенциальными осложнениями у плода и новорожденного после применения индометацина остаются преждевременное перекрывание боталлова протока и первичная неонатальная гипертензия легочной артерии.
Покогортные исследования наводят на мысль, что применение индометацина для купирования преждевременных схваток повышает риск серьезных неонатальных осложнений (например, некротического энтероколита, внутричерепного кровоизлияния и проходимости боталлова протока) у младенцев с гестационным возрастом не более 30 нед.
Ритодрин как токолитик
Ритодрин — это бета-адренергический агонист, действующий в основном на b2-рецепторы. Пероральный прием 10 мг ритодрина обусловливает пиковую сывороточную концентрацию 31 нг/мл примерно через 30 мин; биодоступность составляет приблизительно 20— 30 %. Внутривенно ритодрин обычно вводят с исходной скоростью 50—100 мкг/мин, которую увеличивают каждые 15—20 мин до остановки сокращений матки, появления неприемлемых побочных эффектов или достижения максимальной дозы 350 мкг/мин. Период полужизни в начальной фазе составляет 6—9 мин, после чего следует двухфазное выведение с периодом полужизни около 21,3 ч.
При внутривенном применении происходит быстрый трансплацентарный перенос. Ритодрин вводят также внутримышечно (5—10 мг каждые 2—4 ч) с достижением пиковой сывороточной концентрации 97 нг/мл за 10 мин. Прием пероральных препаратов пролонгированного действия в дозах 120, 240 и 360 мг/сут обусловливал пиковые плазматические уровни соответственно 11, 24 и 32 нг/мл. У матерей наблюдались отек легких, ишемия миокарда с изменением участка ST—T, агранулоцитоз, увеличение слюнных желез, повышение плазматических уровней глюкозы и инсулина, а также летальный исход.
Передозировка ритодрина ведет к приливам, тремору, тахикардии, гипотензии и гипокалиемии. Лечение симптоматическое и поддерживающее.
Сальбутамол как токолитик
Сальбутамол широко применяется в США для подавления преждевременных схваток. Способы его введения, побочные эффекты и эффективность сходны с наблюдаемыми при использовании других бета-миметиков. Имеет место трансплацентарный перенос.
Тербуталин как токолитик
Тербуталин (Brethine, Bricanyl) подавляет маточные сокращения и эффективен при купировании преждевременной родовой деятельности. При внутривенном вливании период его полужизни в организме матери составляет около 4 ч. В течение 1 ч происходит трансплацентарный перенос. После подкожного введения абсорбционный период полужизни равен 7 мин. Подкожные дозы 0,25 мг применяют каждые 20—60 мин до прекращения маточных сокращений.
После перорального приема пиковые сывороточные концентрации, составляющие примерно 1—8 нг/мл, достигаются за 1 ч; они заметно ниже, чем при внутривенном введении (12— 30 нг/мл). Такие побочные эффекты у матери, как тахикардия, гипотензия, боль в груди, предсердные аритмии, гипокалиемия и тремор, наблюдались при использовании и тербуталина, и ритодрина. После подкожного введения 0,064 мг/л тербуталина дозами по 0,2 мг в одном случае наступила внезапная смерть матери. У одного новорожденного после введения подкожных инъекций тербуталина матери наблюдался некроз миокарда.
Другие b2-агонисты как токолитики
Фенотерол, гексапреналин и орципреналин, относящиеся к b2-селективным агентам, вызывают значительный токолитический эффект, однако контролируемых испытаний их действия не проводилось. По-видимому, гексапреналин слабее всего влияет на сердечнососудистую систему матери, однако его применение ассоциировалось с тахикардией и отеком легких у плода.