Успешное лечение депрессии началось с появлением в 30-е годы электросудорожной терапии. Затем к этому методу добавилась фармакотерапия: в 50-е годы — гетероциклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминоксидазы, в 60-е годы — литием, а в 70-е годы — стабилизирующим настроение противосудорожным средством карбамазепином.
Чтобы ослабить побочные эффекты (например, сухость в носоглотке, запор, электрическую нестабильность миокарда, обмороки, седатацию), были разработаны вещества, повышающие концентрацию серотонина (5-гидрокситриптамина [5-НТ]) в соответствующих синапсах, в том числе флуоксетин.
Вслед за ним быстро появились флувоксамин и сертралин, а затем ряд агонистов и антагонистов серотониновых (5-НТ) рецепторов. Выяснилось, что эти рецепторы делятся на различные типы и подтипы со специфическими функциями.
Серотонин, или 5-НТ, является регуляторным нейромедиатором, приводящим главным образом к тормозным эффектам. Он синтезируется из L-триптофана, который проникает через гематоэнцефалический барьер (сам серотонин к этому не способен), поглощается клетками центральной нервной системы и в них превращается в 5-гидрокситриптамин, т. е. 5-НТ.
Тела нейронов серотонинергической системы расположены прежде всего в шве, или области срединной линии, ствола головного мозга. Они образуют самую крупную сеть с единым нейромедиатором в головном мозге млекопитающих.
Типы серотониновых рецепторов
Известно 4 главных типа серотониновых рецепторов: 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3 и 5-НТ4. Первый тип делится на подтипы А, В, С, D и Е, а второй — на подтипы А и В. Рецепторы 5-НТ3 локализованы как в периферической, так и в центральной нервной системе. Антагонисты периферических 5-НТ3-рецепторов, например ондансетрон, гранисетрон и закоприд, применяются для лечения тошноты и рвоты.
Избирательные ингибиторы поглощения серотонина не связываются с какими-либо его специфическими рецепторами, но обеспечивают антидепрессивный эффект, селективно блокируя обратное поглощение этого нейромедиатора пресинаптическими окончаниями, из которых он выделился.
Серотониновый синапс.
Серотонин (5-НТ), синтезируемый из триптофана через гидрокситриптофан (НТР), выделяется из пресинаптического нейрона в синаптическую щель.
Попав туда, его молекулы либо действуют на постсинаптический рецептор, обусловливая нервную передачу, либо возвращаются в пресинаптическую клетку с помощью поглощающего механизма насосного типа.
Вернувшись в пресинаптический нейрон, серотонин либо вновь запасается в синаптических пузырьках для будущего высвобождения, либо разлагается моноаминоксидазой (МАО).
