Регуляция сердечно-сосудистой деятельности (функции)
а) Преднагрузочный и внутрисосудистый объемы. В числе физиологических детерминант и примеров токсического действия следует назвать:
(1) поглощение жидкости, которое определяется многими токсическими причинами, вызывающими ухудшение психического состояния или нарушение способности пить, и гормональными (например, антидиуретический гормон) эффектами, такими как синдром нарушенной секреции антидиуретического гормона (хлорпропамид, фенформин, вазопрессин) и
(2) потерю жидкости, которая может быть обусловлена желудочно-кишечным кровотечением (металлы, коррозионные вещества, спирты, салицилаты), антикоагулирующим действием (родентициды длительного действия, кумадин), печеночной недостаточностью (ацетаминофен, аматоксины) и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием вследствие попадания в организм змеиного яда кротатоксина или гипертермии. Желудочно-кишечная потеря жидкости может быть вторичной, обусловленной следующими причинами.
Нечувствительные потери жидкости могут быть обусловлены потоотделением (например, холинергическая избыточность, симпатомиметическая избыточность, укус "черной вдовы", салицилаты, динитрофенол) и респираторной потерей жидкости (наблюдаемой при салицилатном и динитрофенольном отравлениях). Потеря жидкости с мочой может быть вызвана диуретиками или несахарным диабетом (литий, демеклоциклин), а отеки или выпот могут быть вызваны химическими ожогами, мышьяком, ртутью или железом.
Внутрипросветная потеря жидкости наблюдается при применении сорбита. Отмечались также случаи потери жидкости вследствие кожных химических ожогов и анафилаксии, обусловленной антибиотиками, аспирином, укусами Hymenoptera или противоядиями. На тонус гладких мышц венозных сосудов воздействуют симпатическое а1-сужение или b2-расширение. Большая часть сосудорасширяющих средств воздействует главным образом на артерии, но известны и венорасширяющие средства; это нитриты и нитраты (амил-изобутил-этил-, бутилнитриты и средства против стенокардии), а также железо.
Взаимосвязь между сердечным потенциалом действия и поверхностной электрокардиографической (ЭКГ) записью.
Интервал Q—Т приближенно соответствует фазе плато потенциала действия. Широкий зубец Т вписывается вследствие быстрой реполяризации, не одновременно происходящей в желудочках.
Интервал Q—T удлиняется под воздействием агентов или условий, которые замедляют реполяризацию в миоцитах желудочков.
б) Постнагрузочное и сосудистое сопротивление. Тонус гладких мышц артерий и артериол подвергается воздействию симпатических (а1-периферическое а2-сужение, b2-антагонисты и центральное а2-расширение) и холинергических эффектов, приводящих к незначительному расширению и коронарному сужению.
• а1-агонисты (гипертензия): эпинефрин, норэпинефрин, дофамин (высокие дозы), фенилэфрин, метоксамин (прямое действие); амфетамины, кокаин, дофамин (средние дозы), ингибиторы моноаминоксидазы (косвенное действие); эфедрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин (прямое и непрямое действие).
• а1-агонисты (гипотензия): фентоламин, празозин, циклические антидепрессанты, фенотиазины (адреноблокаторы); гуанетидин (постганглионарная блокада с повторным поглощением); резерпин (исчерпывание норэпинефрина).
• а2-агонисты (транзиторная гипертензия вследствие периферической стимуляции, персистентная гипотензия вследствие центральной стимуляции): клонидин, гуанабенз, метилдофа, оксиметазолин или тетрагидразолин.
• а2-антагонисты (транзиторная гипотензия, затем гипертензия): йохимбин.
• b2-агонисты: гипотензия отмечается редко, поскольку неспецифичность обычно уравновешивает b2-вазодилатацию с b1-увеличением минутного сердечного выброса. Индуцированная теофиллином гипотензия, вероятно, обусловлена b2-вазодилатацией.
• b2-антагонисты: гипертензия отмечается редко в связи с сопутствующим уменьшением минутного сердечного выброса. Бета-блокада на фоне кокаина может привести к гипергензии.
• Сосудосуживающие факторы: (гипертензия) алкалоиды спорыньи, сосудорасширяющие средства; (гипотензия) этанол, нитраты, нитриты, ингибиторы ангиотензин-конвертазы, гидралазин, диазоксид, миноксидил, магний.
в) Инотропия и нагнетательная функция сердца. Токсичность определяется синхронизацией и быстротой сердечной проводимости, силой сердечных сокращений, например актомиозиновых, связанных с повышенным содержанием кальция — повышенная сократимость и гипертензия: катехоламины, глюкагон, теофиллин и кофеин, гликозиды наперстянки (лечебные) или антагонисты кальция; пониженная сократимость и гипотензия: ингибиторы мембранных кальциевых каналов, магний, глубокая гипокальциемия, релаксация, поглощение кальция саркоплазматической сетью (отток кальция снижает его уровень в саркоплазматической сети), снижение степени связывания кальция с тропонином С. Усиленное тропонин-тропомиозиновое ингибирование актомиозина ведет к актомиозиновой релаксации, которая может быть быстрой (усиление сократимости) и обусловленной продуцированием катехоламина или замедленной (уменьшение сократимости), как при глубокой гиперкальциемии и массивном применении гликозидов наперстянки (передозировка).
Жизнеспособность сердечных тканей зависит, во-первых, от поступления питательных элементов (например, кислорода), на которое в свою очередь воздействуют такие коронарные вазоконстрикторы, как кокаин, алкалоиды спорыньи, симпатомиметические средства, никотин; во-вторых, от метаболической функции (например, ферментативной, митохондриальной, микротубулярной), на которую воздействуют цианид, окись углерода, мышьяк, железо, селеновая кислота, монофторацетат натрия, колхицин и подофиллин, а также различные повреждения (например, вызванные доксорубицином и ипекакуаной).
г) Частота сердечных сокращений и ритм. На синусовый ритм воздействует автономный ввод, обусловленный симпатическим (b1-повышает частоту) и холинергическим тоном (снижает частоту). Токсические эффекты могут быть вторичными относительно b1-агонистов (повышение частоты), в том числе эпинефрина, амфетаминов, кокаина, теофиллина и кофеина, албутерола (гипоксия, гипотензия); b1-антагонистов (снижение частоты) после воздействия бета-блокаторов; а2-агонистов (уменьшение выброса центрального симпатического происхождения, снижение частоты сердечных сокращений), в том числе клонидина, гуанабенза, метилдофы и оксиметазолина или тетрагидрозолина; а также относительно холинергической стимуляции (снижение частоты сердечных сокращений), обусловленной ингибиторами холинэстеразы, гликозидами наперстянки, увеличением вагусного тона центрального происхождения (много причин) и холинергического ингибирования (повышение частоты сердечных сокращений), вызываемого антихолинергическими средствами или циклическими антидепрессантами.
Пониженный автоматизм, который обусловливает снижение частоты сердечных сокращений, может быть связан с действием гликозидов наперстянки (высокие дозы), ингибиторами кальциевого канала, гиперкалиемией, высокими дозами циклических антидепрессантов, кокаином и антиаритмическими средствами типов IA, IB и IС. Пониженная предсердно-желудочковая проводимость (предсердно-желудочковая блокада) может быть индуцирована гликозидами наперстянки, ингибиторами кальциевого канала, аденозином, антиаритмическими средствами класса IC/III (бретилиум) и аритмиями, обусловленными нарушениями нормального автоматизма. Стимулированные ритмы обусловливаются ранними постдеполяризациями ("пируэтное" нарушение ритма, вызванное антиаритмическими средствами классов IA и III) и замедленными постдеполяризациями (желудочковые аритмии, вызванные гликозидами наперстянки).
В числе примеров реентри-эффектов следует назвать предсердно-желудочковое узловое возвращение импульса (наперстянка), желудочковые аритмии (желудочковую тахикардию, вызываемую циклическими антидепрессантами и другими антиаритмическими средствами) и выраженную блокаду проводимости или брадиасистолию. Часто они возникают под воздействием многих факторов (циклические антидепрессанты, кокаин, антиаритмические средства, антигистамины, наперстянка и т. д.).
Действие норадреналина, адреналина и изопреналина (изадрин) на сердечно-сосудистую систему (частота пульса в 1 мин, артериальное давление, мм рт.ст.). Пунктирной линией обозначен средний уровень артериального давления, периферическое сопротивление представлено в условных единицах.
1 О роли подтипов а1- и а2-адренорецепторов см. празозин.
2 Влияние на внутриглазное давление опосредуется а- и b-адренорецепторами, а также холинорецепторами.
3 b1-рецепторы сердца регулируют эффекты стимуляции симпатических нервов, b2-рецепторы сердца — эффекты циркулирующего в крови адреналина, когда он секретируется с повышенной скоростью, например, после инфаркта миокарда или при сердечной недостаточности. Оба типа рецепторов сопряжены с одной и той же внутриклеточной сигнальной системой (синтез цАМФ) и опосредуют одни и те же биологические эффекты.
Термин кардиоселективность в отношении только к избирательности b1-рецепторов, особенно в случае b-адреноблокаторов, в настоящее время не используется.
Хотя у большинства видов животных b1-рецепторы — единственные b-рецепторы сердца, это положение не относится к человеку. Эндогенный нейромедиатор симпатической системы норадреналин обладает в 20 раз большей избирательностью к b1-рецепторам (также как и антагонисты, например атенолол), в результате чего во многих случаях и в большинстве тканей стимуляция b2-рецепторов либо отсутствует, либо она слишком незначительная, чтобы подвергаться воздействию b-блокаторов с неизбирательными свойствами.
То, что больные астмой так чувствительны к р-блокаде, парадоксально, так как все бронхиальные b-рецепторы представляют собой b1 -рецепторы, бронхи сами по себе не иннервированы адренергическими волокнами; циркулирующий уровень адреналина в крови при астме достаточно низок.