Пиридостигмин для лечения отравления нервно-паралитическими веществами
а) Премедикация пиридостигмином. Применения атропина и оксимов бывает недостаточно для защиты от токсического действия зомана, даже если они вводятся непосредственно после провокации этим веществом. Зоман очень быстро "стареет" — за считанные минуты. Как подчеркивают Dunn и Sidell, даже при хорошей подготовке и способности быстро надеть противогаз на поле боя некоторые солдаты при сильной химической атаке рискуют получать дозу зомана, в 5 раз превышающую летальную.
Коэффициент защиты — это цифра, показывающая, во сколько раз применение средства повышает летальную дозу токсина. Еще нет антидотов, способных существенно увеличить коэффициент защиты у человека и воспрепятствовать летальному действию зомана. Поэтому разработан метод профилактики отравления до экспозиции к этому БОВ. Такая премедикация неэффективна в случае провокации зарином и ви-газом. После провокации зоманом следует применить атропин и оксим.
б) Эффективность. Пиридостигмин сам по себе без антидотов (атропина/оксимов) защиты не обеспечивает, а лишь "усиливает" их эффект. По-видимому, такое свойство он проявляет в течение 1—3 ч после приема таблетки. Максимальная польза, похоже, достигается при хроническом применении, например, по схеме 1 таблетки с интервалом 8 ч.
в) Терапевтическая доза. В армии США на случай химической атаки выдают ячеистые упаковки с 21 таблеткой пиридостигмина бромида (по 30 мг) для приема через каждые 8 ч. Их хватает на 7 сут. Таблетки принимают внутрь, запивая водой.
г) Токсикокинетика. После внутривенного введения 2,5 мг пиридостигмина период его полужизни в плазме составляет 1,52 ч, кажущийся объем распределения — 1,43 л/кг, а плазменный клиренс 0,65 л/кг в час. После перорального приема 120 мг вещества период полувыведения равен 1,78 ч, кажущийся объем распределения — 1,64 л/кг, а плазменный клиренс — 0,66 л/кг в час. Биодоступность пиридостигмина при таком приеме составляет 7,6 %.
Пиковые плазменные концентрации 35—65 нг/мл после перорального введения достигаются примерно через 1,7 ч. От 75 до 90 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой.
д) Взаимодействие лекарственных средств с пиридостигмином:
- Антимускариновые средства (атропин, гликопирролат, скополамин) — антагонисты пиридостигмина.
- Тиопентал может усилить способность пиридостигмина индуцировать бронхоспазм, а также потенцировать брадикардию и уменьшение сердечного выброса и кровяного давления, которые иногда наблюдаются при использовании пиридостигмина.
- Диазепам, применяемый для индукции анестезии, иногда усиливает угнетение сердечно-сосудистой функции у пострадавших от пиридостигминового шока.
- Кетамин и пиридостигмин вместе усиливают ротоглоточную секрецию.
- Пиридостигмин снимает эффект нервно-мышечных блокаторов. Однако, кроме антагонистического, возможно и потенцирующее действие.
- Изофлуран у получившего пиридостигмин пациента может снизить потребность в сукцинилхолине.
- Пиридостигмин ингибирует фермент (плазменную холинэстеразу), который гидролизует сложноэфирные местные анестетики, в результате пролонгируя их действие.
- 4-Аминопиридин потенцирует антагонистическое действие пиридостигмина на индуцируемую панкуронием нервно-мышечную блокаду.
е) Механизм действия пиридостигмина. Возможное защитное действие таких карбаматов, как пиридостигмин, по-видимому, обусловлено их способностью обратимо ингибировать примерно 20—40 % эритроцитарной ацетилхолинэстеразы путем образования с ним полустабильного комплекса, который самопроизвольно расщепляется с высвобождением активного фермента. Его связанная с карбаматом фракция в тканях защищена от фосфорилирования при действии фосфорорганических ядов.
Постепенное высвобождение фермента происходит параллельно относительно быстрому разрушению или удалению токсина, поэтому в организме остается достаточно ацетилхолинэстеразы для поддержания жизни. Степень защиты от летального действия зомана коррелирует с процентом карбамилирования фермента непосредственно перед экспозицией к этому БОВ.
ж) Клиническая картина — острая передозировка. Передозировка пиридостигмина чревата холинергическим кризом, характеризующимся тошнотой, рвотой, диареей, слюнотечением и потливостью, бронхиальной гиперсекрецией, миозом, слезотечением, бради- или тахикардией, кардио-, бронхоспазмом, гипотензией, утратой координации движений, затуманенным зрением, мышечными спазмами, слабостью, фасцикуляцией и параличом. При очень высоких дозах возможны возбуждение, беспокойство, спутанность сознания, зрительные галлюцинации и параноидальный бред.
Смерть наступает от остановки сердца, паралича дыхательной мускулатуры или отека легких. Слабость (у пациентов с миастенией), появляющаяся примерно через 1 ч после приема средства, наводит на мысль о передозировке, тогда как, если она развивается через 3 ч и более (у той же группы), речь идет скорее о недостаточной дозе или резистентности организма. Чтобы отличить холинергический криз от миастенического, можно использовать эдрофоний.
Отравление пиридостигмином диагностируют по анамнезу, присутствию холинергических симптомов, реакции на атропин и сывороточной холинэстеразной активности. Если уровень холинэстеразы до экспозиции был у верхнего предела нормы, может ингибироваться до 60 % ее активности, которая все равно останется выше нижней нормальной отметки. Исходные уровни этого фермента при острой передозировке пиридостигмина определяют, разводя пробу 1:50 физиологическим раствором, а затем инкубируя при 37 °С в течение 24 ч. Это обычно приводит к полному декарбамилированию холинэстеразы.
Ее плазменная активность может снизиться на 30—50 % без каких-либо клинических симптомов. Исследования пациентов с передозировками пиридостигмина наводят на мысль, что между степенью инактивации фермента и частотой или тяжестью холинергических проявлений четкой корреляции не существует. Клиническое выздоровление, по-видимому, предшествует самопроизвольному восстановлению холинэстеразной активности.
Лечение пациентов с отравлением карбаматом заключается в общеподдерживающих мерах, включая восстановление функции дыхательных путей, стабилизацию жизненно важных показателей, промывание желудка и по показаниям применение атропина. Лучшее лекарство — любое антимускариновое средство (атропин, гликопирролат, скополамин). Взрослым для достижения атропинизации может сначала потребоваться внутривенное введение атропина по 2 мг с интервалом 5—30 мин. Если отравление средней тяжести, хватает от 1 до 4 таких доз.
з) Пиридостигмин при хронической токсичности. Продолжительный пероральный прием пиридостигмина бромида в дозах либо 120 мг 4 раза в сутки, либо 180 мг в форме препарата пролонгированного действия перед сном способен привести к хронической интоксикации (низкий или отрицательный анионный дефицит, ложноповышенный сывороточный уровень хлорида, неврологические нарушения, головная боль, возбуждение, слабость, невнятная речь, спутанность сознания, бредовые идеи, галлюцинации, ступор и кома; дерматологические симптомы: угри в поврежденных местах на лице и туловище, напоминающая гангренозную пиодермию бромодермия).
и) Аналитические методы выявления пиридостигмина. Пиридостигмин экстрагируют из плазмы, пропуская ее через силикагель с С-18-покрытием, и количественно определяют с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения.