Зидовудин — первое утвержденное в США средство против ВИЧ-инфекции. Его применение замедляет прогрессирование этого заболевания в сторону поздних стадий и СПИДа, увеличивает количество CD4-клеток и подавляет репликацию вируса у бессимптомных и слабо симптоматических пациентов с 200—500 CD4-клетками на 1 мкл.
Передозировки собственно зидовудина относительно бессимптомны, однако при его сочетании с седативными и снотворными или другими вызывающими зависимость психоактивными средствами отмечались угнетение центральной нервной системы и слабая гепатотоксичность. Летальных исходов при этом не зарегистрировано. Передозировки часто случаются в течение месяца с момента первого положительного анализа на ВИЧ.
а) Структура и классификация. Зидовудин — это 3'-азидо-3'-дезокситимидин (ZDV, AZT, Retrovir). Его метаболит — зидовудина глюкуронид, или 3'-азидо-3'-дезокси-5'-O-р-D-глюкопиранурозилтимидин (ZDVG, GAZT). Молекулярная масса зидовудина равна 267,24; переводной коэффициент — 3,74.
б) Лекарственные формы. Зидовудин выпускают для приема внутрь в капсулах по 100 мг (Retrovir), а также в виде раствора (сиропа) концентрацией 50 мг/5 мл (Retrovir Syrup); для внутривенного вливания используют инфузионный препарат концентрацией 10 мг/мл (Retrovir Infusion). Это средство представляет собой синтетический химический продукт.
в) Терапевтическая доза. Рекомендуемая терапевтическая доза 100 мг применяется 5—6 раз в день (500—600 мг/сут). Для лечения пациентов с бессимптомной ВИЧ-инфекцией эффективно применение 100 г через каждые 4 ч во время бодрствования (500 мг/сут) [ 10]. Педиатрическая доза (возраст от 3 мес до 12 лет) в настоящее время соответствует 180 мг/м2 (до 200 мг) каждые 6 ч.
Пациентам, не способным глотать капсулы, назначают сироп (50 мг/5 мл. По-видимому, зидовудин безопасен и, возможно, эффективен в бессимптомных случаях с количеством CD4-положительных Т-лимфоцитов 200—500/мкл.
ддЦ — дидезоксицитидин; ддИ — дидезоксиинозин; ИН — информации нет; ЦСЖ — цереброспинальная жидкость.
* Типичная однократная пероральная доза для взрослых. Для ддИ — репрезентативная доза, исследовавшаяся в фазе I испытаний.
Перорально ддИ применяют с антацидами. Дозу ацикловира изучали в сочетании с зидовудином (100 мг), поскольку возможно синергическое антиВИЧ-действие.
** Измерялось через 2—4 ч после приема дозы. *** При стационарной концентрации в плазме.
**** Рибавирин накапливается также в эритроцитах, где может обнаруживаться в течение нескольких недель.
***** Это отношение для рибавирина оценивали через несколько недель лечения. Время (ч), прошедшее между введением дозы и взятием проб жидкостей, неизвестно.
г) Клиническая картина отравления зидовудином. Прием внутрь доз до 25 000 мг (450 мг/кг) если и обусловливал аномальные симптомы, то очень слабые. После перорального приема 36 000 мг у одного пациента отмечен сильный эпилептический припадок. Если одновременно принимаются внутрь седативные или снотворные средства, бензодиазепины и марихуана, возможны нистагм, летаргия и атаксия даже при дозах зидовудина 5000—7500 мг. Ребенок в возрасте 27 мес выжил после приема 130 мг этого лекарства.
У пациента в возрасте 26 лет, принявшего 6 г зидовудина с 2 г ацикловира, в следующие 10 сут развилась обратимая недостаточность костного мозга. Летальной дозы зидовудина не зарегистрировано.
д) Профессиональная экспозиция. Случайные уколы шприцевыми иглами потенциально являются серьезной опасностью для врачебно-сестринского персонала. Убедительные клинические данные об успешной лекарственной профилактике ВИЧ-инфекции отсутствуют. Известно несколько случаев ее неудачных попыток путем введения зидовудина в течение 1 ч после случайной экспозиции к вирусу. Поскольку терапия зидовудином чревата тяжелыми побочными эффектами, такому ее применению должно предшествовать внимательное обследование пострадавшего.
е) Регулярное применение зидовудина. Долговременное применение зидовудина сочетается с развитием миопатии, выражающейся в миалгии, гипотрофичности проксимальной мускулатуры и повышении сывороточной концентрации креатинкиназы. Параллельно наблюдаются прогрессирование ВИЧ-инфекции, снижение количества CD4-клеток и появление вирусных штаммов с пониженной чувствительностью к этому лекарству.
ж) Токсикокинетика отравления зидовудином:
- Всасывание. При пероральном введении зидовудин быстро и почти полностью всасывается в пищеварительном тракте. Системная биодоступность его капсул и сиропа близка к 63 %, что говорит о существенной метаболизации по типу эффекта первого прохождения.
- Взаимодействие лекарственных средств. Ацетаминофен при введении одновременно с зидовудином ускоряет супрессию костного мозга, однако не влияет на время достижения его пиковой концентрации, период полужизни и площадь под кривой концентрации зидовудина и его метаболита. Глюкуронидирование ацетаминофена конкурентно ингибируется зидовудином, однако обратное взаимодействие проявляется намного слабее. Эта конкуренция, вероятно, усиливает гепатотоксичность ацетаминофена.
Пациенты способны переносить одновременное применение зидовудина и антимикобактериальных агентов без развития терапевтически неприемлемой интоксикации.
Цефоперазон, пиперациллин, амоксициллин. хлорамфеникол, пробенецид, ванкомицин, миконазол, рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, хинидин, фенилбутазон, кетопрофен и пропофол, подвергаясь глюкуронидированию, могут выступать в этом смысле конкурентами зидовудина.
з) Беременность и лактация. Зидовудин и его глюкуронидный метаболит проникают через плаценту и в терапевтических концентрациях обнаруживаются во всех биологических жидкостях младенца. Применение зидовудина на протяжении всего периода беременности ВИЧ-инфицированной матери не предупреждает передачи вируса плоду.
Ретроспективное исследование 43 женщин, принимавших зидовудин перорально во время беременности (12 — в I триместре), показало, что все дети (45) родились живыми с массой тела 3000 г. У младенцев не отмечено признаков внутриутробной задержки роста, асфиксии или серьезной гематологической интоксикации. Система учета применения зидовудина во время беременности (Zi-dovudin in Pregnancy Registry) дает справки по телефонам: (800) 722-9292, доб. 8465, если звонить из США, и (919) 315-8465, если звонить в США из-за границы.
и) Лабораторные данные отравления зидовудином:
- Аналитические методы. Для одновременного определения зидовудина и его глюкуронидного метаболита можно использовать радиоиммунологический анализ, чувствительность которого составляет 0,27 мкг/л. Аналогичные результаты дает жидкостная хроматография высокого разрешения; калибровочная кривая этого метода линейна в диапазоне концентраций 20—5000 нг/мл.
- Уровни в крови. У ребенка в возрасте 27 мес, получившего внутрь 130 мг зидовудина (10,2 нг/кг), уровень лекарства в крови составил 1,9 мкг/мл через 75 мин. Через 2 ч после индуцированной рвоты эта концентрация упала до 0,6 мкг/мл, а через 24 ч — до 0,1 мкг/мл. После приема внутрь 7200 нг уровни в крови зидовудина и его глюкуронида составляли 1,4 и 3,4 мкг/мл соответственно. Их суммарная сывороточная концентрация после пероральной дозы 250 мг зидовудина обычно не достигает 5 ммоль/л.
- Вспомогательные исследования. Параметры цереброспинальной жидкости после передозировки, как правило, соответствуют норме. Через 3 дня после передозировки, приведшей к большому эпилептическому припадку, электроэнцефалограмма у пострадавшего уже нормализовалась. На электрокардиограмме может выявляться слабая синусовая тахикардия. Сывороточные уровни трансаминаз повышены, но в пределах нормы после сильных передозировок 20 000 мг и 36 000 мг.
к) Лечение отравления зидовудином:
1. Стабилизация состояния. Пациенты с пероральной передозировкой одного зидовудина обычно сохраняют ясность сознания и нормальные показатели жизненно важных функций. Им необходимы симптоматическое и поддерживающее лечение в стационаре и наблюдение в течение не менее 24 ч.
При пероральной передозировке зидовудина в сочетании с седативными или снотворными средствами возможна различная клиническая картина угнетения центральной нервной системы. Необходимо обеспечить доступ в вену и держать наготове кислород и кардиомонитор.
В обоих случаях крайне важно поддерживать адекватное состояние дыхательных путей, вентиляции и кровообращения.
2. Очистка пищеварительного тракта. В течение 3 ч после приема внутрь высоких доз зидовудина могут начаться припадки, поэтому сироп ипекакуаны не рекомендуется. При промывании желудка необходима защита трахеи. Если токсикологический скрининг или анамнез указывает на прием одновременно с зидовудином седативных или снотворных средств, может оказаться полезным активированный уголь. Впрочем, клинических доказательств эффективности этого адсорбента (как и слабительных средств) при передозировках зидовудина нет.
3. Усиление выведения. Учитывая большой объем распределения зидовудина и относительно благоприятный курс при использовании поддерживающей терапии, в гемодиализе и гемоперфузии необходимость возникает редко. Данных об эффективности этих процедур нет. Полное промывание кишечника никогда не применяли, но в принципе оно может быть полезно при пероральном приеме большого количества лекарств. Впрочем, чтобы рекомендовать этот метод, необходимо его дополнительно изучить.
4. Антидоты. При передозировке зидовудина антидоты не известны.
5. Поддерживающая терапия. Пациенту назначают поддерживающее и симптоматическое лечение. При поступлении в отделение неотложной помощи у пациента берут кровь на клинический анализ, включая подсчет нейтрофилов и тромбоцитов, а также исследуют печеночную и почечную функцию.
Многие пациенты с передозировкой больны СПИДом и являются инъекционными наркоманами. Следовательно, необходим скрининг мочи на барбитураты, бензодиазепины, каннабинол и другие психоактивные вещества в зависимости от местных традиций.
Припадки купируют диазепамом. Рекомендуется снять электроэнцефалограмму и провести компьютерное сканирование головного мозга.
Можно взять кровь на зидовудин, а затем регулярно повторять этот анализ для слежения за клиническим курсом. Уровни лекарства в крови обычно снижаются до терапевтических значений за сутки. В первые несколько недель нужно повторять клинические анализы крови, включая подсчет нейтрофилов и тромбоцитов.
Получающим зидовудин пациентам с подозрением на истощение запасов глутатиона по причине неполноценного питания, ВИЧ-инфекции или потребления алкоголя, а также проходящим дополнительную терапию, стимулирующую Р450-зависимые ферменты (например, противосудорожную), противопоказаны множественные дозы ацетаминофена.
