О передозировках трилостана сообщений мало. Поскольку это вещество ингибирует стероидогенез, при передозировке должно помогать внутривенное введение гидрокортизона.
а) Структура и классификация. Трилостан — это синтетический стероид, близкий по структуре к тестостеронам, но не обладающий непосредственной гормональной активностью.
Трилостан продается в Великобритании под фирменными названиями Modrastane и Modrenal.
б) Применение. У пациентов с синдромом Кушинга трилостан обычно снижает интенсивность секреции кортизола, его концентрацию в плазме, выведение с мочой свободного кортизола и 17-гидроксикортикостероидов, а также реакцию коры надпочечников на стимуляцию кортикотропином (АКТГ). Трилостан полезен некоторым пациентам с синдромом Кушинга, которым не назначена операция или ожидающим ее. Он эффективен как паллиативное средство при первичном альдостеронизме (синдроме Конна), обусловленном аденомой или гиперплазией надпочечников, а также применялся для лечения чувствительной к гормонам метастатической карциномы молочной железы у постклимактерических женщин.
в) Лекарственные формы. Трилостан выпускают в форме пероральных капсул по 30 и 60 мг.
г) Источник. Трилостан — это синтетический химический продукт.
д) Терапевтическая доза. Обычная доза для взрослых составляет 30 мг 4 раза в день. Один раз в 3—4 дня дозировку можно повышать, доводя ее до 480 мг/сут.
з) Токсикокинетика трилостана:
- Всасывание. Трилостан легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. В плазме его выявляют через 20—60 мин после однократного перорального приема 120 мг. После такой дозы пиковые плазменные концентрации трилостана и 17-кетотрилостана составляют в среднем примерно 4—1 и 1,5—2,5 мкг/мл соответственно.
- Распределение. Наиболее активно распределяется трилостан в надпочечники, печень, легкие и почки.
- Выведение. Плазменный уровень падает до пренебрежимо низкого уровня за 6—8 ч. Трилостан метаболизируется в печени путем гидроксилирования и глюкуронидирования. Основной его метаболит — 17-кетотрилостан, обладающий вдвое более высокой ингибиторной активностью.
и) Взаимодействие лекарственных средств. Если принимать трилостан вместе с другими средствами, подавляющими функцию надпочечников (аминоглютетимидом, метирапоном, митотаном), это может индуцировать их тяжелую гипофункцию. У принимающих трилостан пациентов с гипокалиемией сывороточная концентрация калия обычно повышается. Трилостан может снижать выведение калия с мочой, если его применяют одновременно с триазидами или петлевыми диуретиками.
к) Беременность и лактация. Трилостан противопоказан во время беременности. Распределяется ли он сам или его метаболит в грудное молоко, неизвестно. Трилостан является тератогеном для животных и может индуцировать выкидыш.
л) Механизм действия. Трилостан является ингибитором стероидогенеза в коре надпочечников. Точный механизм его действия еще не до конца выяснен. Возможно, он подавляет синтез как глюко-, так и минералокортикоидов, ингибируя 3-бета-гидрокси-стероид-дегидразу (прогестерон-редуктазу). Собственной активностью гормонального агониста или антагониста он не обладает. Трилостан также ингибирует стероидогенез в яичниках, плаценте и семенниках.
м) Клиническая картина трилостана. Мужчина в возрасте 29 лет принял внутрь 3600 мг трилостана. Частота пульса и кровяное давление у него не изменились. Плазменный уровень калия составил 33 мэкв/л. Трилостан может вызвать диарею, боль в животе, тошноту, жжение слизистых оболочек, прилив крови к лицу, головную боль, ринорею, угнетение функции гонад и аддисонический криз. У женщины, получавшей 960 мг/сут трилостана в течение 5 сут, симптомы недостаточности надпочечников включали летаргию, спутанность сознания и тяжелую гипотензию через 5 сут после окончания терапии.
н) Лабораторные данные отравления трилостаном:
- Аналитические методы. Трилостан мешает определять уровень кортикостероидов в плазме и моче флуорометрическим методом.
- Уровни в крови. После ежедневного приема внутрь 960 мг концентрация кортизола в плазме составляла 1,8 мкг/100 мл.
о) Лечение отравления трилостаном. При острой передозировке необходимо немедленно очистить желудок. Может потребоваться введение доз кортикостероидов, обеспечивающих физиологическую компенсацию их дефицита. Необходим мониторинг кровяного давления и сывороточного уровня калия на протяжении как минимум 24—48 ч с назначением по показаниям адекватных корректирующих мер. Гипотензия и гиперкалиемия иногда реагируют на одну лишь кортикостероидную терапию.