Толоксатон — ингибитор МАО с антидепрессивным эффектом, часто принимаемый в сверхвысоких дозах с другими антидепрессантами. Хотя передозировки могут быть симптоматически доброкачественными, наблюдаются случаи серьезной интоксикации сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Возможен летальный исход. Лечение поддерживающее и симптоматическое.
а) Структура и классификация. Толоксатон — 5-(гидроксиметил)-3-(3-метилфенил)-2-оксазолидинон. Его эмпирическая формула — C11H13NО3. Молекулярная масса 207,2. Номер в CAS — 29218-27-7. Толоксатон продается в Европе под названиями Humoryl и Peranum. Толоксатон — антидепрессант, обратимо ингибирующий моноаминоксидазу типа А.
б) Применение. Толоксатон применяют в Европе как антидепрессивное средство. В США он не разрешен к применению.
г) Терапевтическая доза. Толоксатон принимают по 200 мг. Эффективные суточные дозы варьируют в пределах от 600 до 1400 мг.
д) Токсичная доза. Обычная токсичная доза составляет 2 г.
е) Летальная доза. Один пациент проглотил 6 г толоксатона с кломипрами-ном и лоразепамом. Пациент впал в коматозное состояние, у него развились двусторонний мидриаз и гипертермия, наступила асистолия и смерть.
ж) Токсикокинетика отравления толоксатоном:
- Всасывание. Толоксатон быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Полупериод абсорбции 0,12—0,33 ч. Биодоступность пероральной формы составляет примерно 50—60 % формы, вводимой внутривенно. Пиковая концентрация в плазме (384—640 нг/мл) отмечалась через 0,5—1,0 ч после однократного приема 1 мг/кг.
Имеется мало данных, которые могли бы подтвердить наличие корреляции между концентрацией в плазме и клинической эффективностью толоксатона. Степень связывания с белками протоплазмы, почти исключительно с альбумином, составляет около 50 %.
- Распределение. Кажущийся объем распределения толоксатона варьирует в пределах между 1 и 1,6 л/кг.
- Выведение. Толоксатон быстро выводится из плазмы, период полужизни в бета-фазе составляет 0,96—1,81 ч. Токсикокинетические параметры при сильных передозировках (период полужизни — 1,5 ч; общий клиренс — 653 мл/мин) лишь незначительно отличаются от соответствующих параметров, наблюдаемых при обычных терапевтических дозах.
Толоксатон активно метаболизируется в организме человека. Около 80 % дозы в 200 мг экскретируется с мочой, главным образом в виде продуктов обмена. Период полужизни 0,96—1,81 ч.
- Беременность и лактация. Имеется мало данных о применении толоксатона в период беременности и лактации.
з) Взаимодействие лекарственных средств. Применение толоксатона в сочетании с фенилэфрином может вызвать опасные для жизни реакции. "Новые" МАОИ (например, толоксатон, селегилин) неиммунны к обычным взаимодействиям "старых" МАОИ.
и) Механизм действия. Толоксатон — обратимый ингибитор МАО-А. При проведении исследований на животных наблюдалось значительное повышение уровня 5-гидрокситриптамина, норадреналина и дофамина в головном мозге.
к) Клиническая картина отравления толоксатоном. Azoyan и соавт. обобщили данные по 122 пациентам, получившим передозировки толоксатона. Симптомы, вызываемые передозировкой толоксатона, начинали выявляться в течение первого часа после приема лекарства. В большинстве случаев можно было наблюдать сонливость, синусовую тахикардию и ослабленное дыхание.
При очень сильных передозировках наблюдались кома, миоклонические судороги, тризм, мидриаз, гипертермия и сердечно-сосудистый коллапс. Передозировки толоксатона могут привести к летальному исходу, особенно при приеме других антидепрессантов.
У нескольких пациентов после длительного приема толоксатона развилась летальная форма гепатита.
л) Лабораторные данные отравления толоксатоном:
- Аналитические методы. Для анализа толоксатона в плазме применяют модифицированный метод тонкослойной хроматографии. Предел чувствительности метода равен 5 нг/мл.
- Уровни в крови. Концентрации толоксатона в плазме после передозировок, приведших к появлению симптомов отравления, обычно превышают 2 мкг/мл. Пиковые концентрации в плазме после передозировки составляют примерно 1,5 мкг/мл. При тяжелых интоксикациях концентрации в плазме выше 20 мкг/мл.
- Аномалии. После передозировок толоксатона наблюдаются гипока-лиемия (2,5—2,5 мэкв/л), лейкоцитоз (11 000—12 000 белых кровяных телец в 1 мм3), гипергликемия и гипогликемия. При гепатотоксичности, развившейся в результате лечения толоксатоном, повышается уровень транса-миназы.
м) Вспомогательные исследования. У двух пациентов после передозировки толоксатона соотношения спинномозговая жидкость : кровь составляли 1:2 и 1:3.
н) Лечение отравления толоксатоном. Обычно течение заболеваний, вызванных передозировками толоксатона, доброкачественное, но возможны сердечно-сосудистый коллапс и смерть. Лечение главным образом симптоматическое и поддерживающее. Пациентов следует поместить в отделение интенсивной терапии, где должны обеспечиваться мониторинг сердечной функции, доступ кислорода и центральный венозный катетер.
Необходимо обеспечить функционирование дыхательных путей (эндотрахеальная интубация), может также потребоваться искусственная вентиляция легких. Промывание желудка целесообразно в том случае, если проводится в первые 4 ч после проголатывания лекарства. Применим активированный уголь, но его эффективность не подтверждена клиническими исследованиями.
Большой объем распределения, высокая степень связывания с белками и быстрая элиминация, по всей вероятности, исключают целесообразность гемодиализа или гемоперфузии. При гипертермии могут потребоваться меры по охлаждению тела. Следует контролировать уровень трансаминазы.
Состояние больных должно тщательно контролироваться (пульс, дыхание, кровяное давление, температура тела), их нельзя выписывать до истечения 24 ч после устранения всех симптомов отравления и нормализации электрокардиографических показателей. Меры предосторожности необходимы, если принять во внимание склонность таких пациентов принимать более одного медикамента, включая другие антидепрессанты. Антидотов нет. Следует периодически определять концентрации калия и глюкозы в крови. Выписывать пациентов следует после нормализации этих параметров.
