Отравление антигистаминными препаратами второго поколения и их побочные эффекты
К неседативным Н1-антагонистам относятся терфенадин (Seldane), астемизол (Hismanal), лоратидин (Claritin) и акривастин (в сочетании с псевдоэфедрином — DuAct). Терфенадин и астемизол утверждены для распространения в США.
При передозировке этих лекарств, химически близких к трициклическим антидепрессантам, возможны опасные для жизни желудочковые аритмии, включая пируэтную тахикардию. Лечение симптоматическое и поддерживающее; полезен бывает сульфат магния с последующим искусственным ускорением сердечного ритма.
Индуцированная Н1-антагонистами пируэтная тахикардия обычно связана с повышенной концентрацией лекарств. У нее 3 главные причины: их умышленная передозировка (900—3360 мг), ослабление метаболизации при больной печени (цирроз из-за злоупотребления алкоголем) и взаимодействие лекарственных средств.
Повышенный уровень терфенадина, астемизола или его метаболита деметиластемизола, вызванный их передозировкой или нарушением метаболизации, блокирует трансмембранный ток калия по механизму, сходному с наблюдаемым при индуцируемой хинидином аритмии. Это замедляет реполяризацию, вызывая характерное удлинение интервала Q—T и морфологические изменения комплеса TU, что и соответствует пируэтной тахикардии.
а) Структура и классификация. Структурные формулы терфенадина, астемизола, лоратидина и акривастина приведены на рисунке ниже. Терфенадин структурно близок к галоперидолу. Считается, что бутаноловая часть его молекулы обусловливает отсутствие депрессивного действия этого Н1-антагониста на центральную нервную систему. Антигистаминные свойства, скорее всего, связаны с а-дифенил-4-пиперидинметаноловой частью. Молекулярная масса равна 471,7.
Молекула астимизола включает в себя пиперидин-2-аминобензимидазольную группировку, необходимую для антигистаминной активности. Молекулярная масса этого Н1-антагониста равна 458,6.
Лоратидин также содержит пиперидиновое кольцо и структурно близок к ацетадину (Optimin) и циклогепта-дину (Periactin). Кроме того, он химически сходен с имипрамином (Tofranil), нортриптилином (Pamelor) и доксепином (Jinequane). Его молекулярная масса составляет 392,9.
Акривастин представляет собой лишенный боковой цепочки метаболит трипролидина (Actidil) с молекулярной массой 348,4.
б) Применение. Терфенадин, астемизол, лоратидин и акривастин применяются для систематического лечения аллергического ринита, хронического ринита и хронической крапивницы.
в) Лекарственные формы. В США терфенадин (Seldane) применяют в форме таблеток по 60 мг. Это средство (60 мг) выпускается также в сочетании с псевдоэфедрином (10 мг в таблетках с прессованной оболочкой для немедленного высвобождения или 100 мг в таблетках пролонгированного действия) (Seldane-D). В Великобритании терфенадин представлен как таблетками по 60 мг, так и суспензией (6 мг/мл).
Астемизол в США выпускается в форме белых таблеток с насечками по 10 мг (Hismanal). В Великобритании существуют не только такие его таблетки, но и суспензия с фруктовым ароматом (1 и 2 мг/мл).
г) Источник. Эти антагонисты Н1-рецепторов представляют собой синтетические вещества.
bid — 2 раза в день; tid — 3 раза в день; qid — 4 раза в день; В — взрослые; Д — дети.
* Детская доза предназначена для пациентов с массой тела не более 40 кг.
** Таблетка этого размера соответствует препарату с пролонгированным действием.
*** Для таблеток пролонгированного действия.
**** Не утвержден для применения в США.
д) Терапевтическая доза:
- Астемизол. У детей, принимающих внутрь более 10 мг (1 таблетка) в сутки, возможны удлинение интервала Q—T, желудочковые аритмии, серьезные лекарственные реакции и летальный исход.
- Терфенадин. Терфенадин считается новым антигистаминным средством без седативных и антихолинергических свойств. Его терапевтическая доза для детей 3—6 лет составляет 15 мг 2 раза в день, а 7 лет и старше (в Европе и Канаде) — 30 мг 2 раза в день. Терфенадин — единственное средство этой группы, которое разрешено назначать взрослым в США.
е) Токсичная доза. У пациента, принимавшего 60 мг терфенадина 2 раза в день с кетоконазолом, развилась тяжелая пируэтная тахикардия, но он выжил. У больного в возрасте 26 лет после перорального приема 900—1200 мг терфенадина наблюдалась такая же картина. Это средство в дозе 360 мг/сут может вызывать удлинение интервала Q—T. У детей, получивших 60—600 мг терфенадина, наблюдались повышенная утомляемость, приливы, сонливость и тахикардия.
Один пациент принял внутрь 3360 мг терфенадина, 7 г цефалексина и 1200 мг ибупрофена; через 15 ч у него развилась пируэтная тахикардия. Дозы ниже 170 мг, по-видимому, не токсичны для маленьких детей. Хорошо переносилась также доза 160 мг лоратидина.
ж) Летальная доза. Летальная доза неседативных антигистаминных средств не установлена.
з) Токсикокинетика:
- Всасывание. Токсикокинетические параметры неседативных антагонистов Н1-рецепторов приведены в таблице ниже. Все эти вещества хорошо всасываются. Терфенадин и астемизол в значительной степени связываются с белками.
Терфенадин. После приема внутрь 60 мг 2 раза в сутки сывороточный уровень терфенадина составляет 10 нг/мл, а его основного метаболита — от 215 до 250 нг/мл. Средняя максимальная концентрация лекарства в крови после приема одной дозы 120 мг — 501 нг/мл; она наблюдается через 2,3 ч.
Астемизол. Средняя равновесная концентрация в сыворотке астемизола вместе с его гидроксилированными метаболитами составляет 3,8 нг/мл у подростков и 2,72— 3,63 нг/мл у взрослых после приема 10 мг/сут. С белками связывается 97 % этих веществ. Объем распределения равен 250 л/кг.
Лоратидин. Через 1 — 1,5 ч после приема капсул массой 10, 20 и 40 мг наблюдается пиковый плазменный уровень 5, 11 и 26 нг/мл соответственно. С белками плазмы связывается 97—99 % лоратидина.
Терфенадин. Ни исходное лекарство, ни его метаболиты не проникают через гематоэнцефалический барьер. Объем распределения не установлен.
- Выведение. Терфенадин. Более 99 % всосавшейся дозы метаболизируется в печени цитохромом Р4503А4 до двух метаболитов — аналогичной исходному лекарству карбоновой кислоты (с некоторой антигистаминной активностью) и производного пиперидинкарбинола (лишенного антигистаминной активности). Период полураспределения (альфа-фазы) составляет 3—4 ч, а полувыведения (бета-фазы) — 20,3 ч. Выведение осуществляется с калом (60 %) и мочой.
Астемизол. Астемизол интенсивно метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, окислительного деалкилирования и глюкуронидирования. Активным метаболитом является деметиластемизол. Кажущийся период полужизни астемизола — примерно 20—60 ч, а его метаболита — 18—20 сут. При передозировке период полувыведения из сыворотки составил 13,5 сут.
Лоратидин. Лоратидин интенсивно метаболизируется в печени до производного со слабой активностью. Период полувыведения варьирует от 7,8 до 15 ч.
Акривастин. Период полужизни близок к 1,7 ч. Общий клиренс составляет 4,4 мл/мин на 1 кг. Средние пиковые концентрации в плазме равны 7 мкг/л (для исходного лекарства) и 179 мкг/л (для метаболитов); они достигаются примерно через 1,4 ч после приема внутрь однократной дозы 4 мг (капсулы) или 17 мг (раствор). Приблизительно 15—17 % дозы обнаруживается в моче.
- Взаимодействие лекарственных средств. Симптоматически опасные для жизни желудочковые аритмии наблюдались при одновременном применении терфенадина (Seldane) или астемизола с противогрибковым средством кетоконазолом (Nizoral). Кетоконазол способен вызвать удлинение интервала Q—T у здоровых людей как сам по себе, так и в сочетании с терфенадином. Кетоконазол и итраконазол ингибируют метаболизацию терфенадина, снижая клиренс его самого и его активного метаболита.
Такой же эффект может дать любое средство, ингибирующее печеночную систему цитохрома Р450, в частности эритромицин, ципрофлоксацин, циметидин или дисульфирам.
При нарушенной функции печени, приеме кетоконазола, тролеандомицина или антибиотиков-макролидов, включая эритромицин, или при состояниях, способных привести к удлинению интервала Q—Т (например, гипокалиемии, врожденном QT-синдроме, действии прокаинамида, хинидина, дизопирамида), рекомендуемые дозы терфенадина и астемизола могут вызвать удлинение интервала Q—T, пируэтную тахикардию и/или желудочковую тахикардию, чреватые остановкой сердца и смертью.
Астемизол противопоказан при дисфункции печени или электролитном дисбалансе, в частности гипокалиемии и гипомагниемии, а также при пероральном приеме диуретиков, потенциально индуцирующих электролитные аномалии. Хроническая астемизоловая терапия в сочетании с пропоксифеном может привести к существенному удлинению интервала Q—T и опасным для жизни желудочковым аритмиям, хотя уровень этого Н1-антагониста и будет соответствовать терапевтическому диапазону.
и) Беременность и лактация. Терфенадин и астемизол отнесены к категории С средств для беременных (риск отсутствует). Однако контролируемых клинических испытаний, касающихся применения терфенадина, астемизола, лоратидина и акривастина беременными и кормящими женщинами, не проводилось. Лоратидин экскретируется в грудное молоко.
к) Механизм действия. Эти антигистаминные средства полностью блокируют Н1- и Н3-рецепторы. В таблице ниже сопоставлены фармакологические характеристики классических и неседативных антигистаминных средств. Терфенадин (Seldane) и астемизол (Hismanal) продаются в США.
Терфенадин. Терфенадин представляет собой избирательный антагонист Н1-рецепторов, не проявляющий заметного антихолинергического, альфа- и бета-адренергического и антисеротонинового действия. Он связывается главным образом не с центральными, а с периферическими Н1-рецепторами.
Астемизол. Астемизол — это долгодействуюший избирательный антагонист Н1-рецепторов без выраженного действия на центральную и вегетативную нервную систему. Он блокирует в основном периферические рецепторы, связывая их на 3 сут. Впрочем, слабое действие отмечается и на уровне мозжечка. Астемизол плохо проникает в центральную нервную систему, что, возможно, объясняет отсутствие у него седативных свойств.
Лоратидин. Лоратидин — это избирательный антагонист периферических Н,-рецепторов, не оказывающий заметного действия на центральную и вегетативную нервную систему.
Акривастин. Акривастин представляет собой мощный конкурентный антагонист Н1-рецепторов. По силе и продолжительности действия он сходен с трипролидином.
Антагонисты Н1-рецепторов (например, астемизол) структурно близки к трициклическим антидепрессантам, известным своей способностью провоцировать пируэтную тахикардию. Стимуляция гистаминовых рецепторов (Н1 и Н2) миокарда повышает уровень циклического АМФ путем активации аденилатциклазы и фосфорилазы, что дает положительные инотропный и хронотропный эффекты.
Рецепторы типа Н3 локализованы не только в центральной нервной системе, но и в периферических тканях, где они выполняют тормозную функцию. Вероятно, их следует добавить к списку пресинаптических рецепторов, которые регулируют процессы нервного проведения в желудочно-кишечном тракте. Могут ли иметь клиническое значение агонисты и антагонисты Н3-рецепторов, пока не ясно.
Структура гистамина и типичных антагонистов Н1-рецепторов.
Для практических целей Н1-антагонисты сейчас часто делят на средства первого поколения с относительно выраженным седативным действием и средства второго поколения, у которого это действие заметно слабее.
Последняя группа включает большинство Н1-антагонистов, появившихся после 1981 г., из которых лучше всего известны терфенадин, астемизол, лоратадин и цетиризин.
Некоторые Н1-антагонисты второго поколения трудно отнести к какому-либо традиционному классу — алкиламинам (пример — хлорфенирамин),
этаноламинам (пример—дифенгидрамин), пиперазинам (пример — гидроксизин), пиперидинам, этилендиаминам и фенотиазинам. Например, хотя терфенадин,
астемизол, лоратадин, кетотифен и левокабастин содержат в своих молекулах пиперидиновое кольцо, их нельзя объединить в одну группу химических соединений.
Цетиризин, кетотифен и азеластин не утверждены для использования в США.
