Отравление такролимусом (FK-506) и его побочные эффекты
Такролимус (FK-506) — это макролидный иммуносупрессор, применяемый в трансплантационной хирургии. Его клинические испытания в США при пересадке печени человеку начаты в феврале 1989 г.. В настоящее время он исследуется в США, Европе и Японии как средство, предупреждающее отторжение трансплантатов. При слишком высокой концентрации такролимуса в плазме могут наблюдаться почечная дисфункция и нейротоксичность.
а) Структура и классификация. Такролимус относится к группе макролидных соединений, включающей также эритромицин, спирамицин и рапамицин.
б) Применение. Такролимус — это иммуносупрессор, применяемый для профилактики отторжения пересаженных органов. Он также продемонстрировал свою эффективность при таких аутоиммунных заболеваниях, как индуцированный циклоспорином гемолитико-уремический синдром, тяжелый упорный псориаз, рефрактерный увеит, включая синдром Бехчета и сахарный диабет типа I.
в) Источник. Такролимус — это макролидное соединение, продуцируемое Streptomyces tsukubaensis.
г) Терапевтическая доза. При пересадках органов у человека такролимус применяли в качестве одного из главных иммуносупрессоров, однократно вводя его внутривенно в дозе 0,15 мг/кг за 1—2 ч в первый день после операции, а затем 0,075 мг/кг внутривенно через каждые 12 ч на второй и третий дни.
Другая схема введения предусматривает вливание 0,05 мг/кг в течение каждых 12 ч в первые 3 дня, а затем введение 0,15 мг/кг перорально через каждые 12 ч. Дозы 2—24 мг/сут необходимы для поддержания минимальной терапевтической концентрации в плазме (0,5— 2,0 нг/мл).
Пероральная терапия начинается на четвертый день с дозы 0,15 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу следует корректировать в зависимости от минимального плазменного уровня средства. При введении поддерживающих доз такролимуса 0,2—0,4 мг/кг в сутки в качестве главного средства иммуносупрессивной терапии наблюдались хорошие работа сердечных аллотрансплантатов и качество жизни реципиентов взрослого и детского возраста.
д) Токсикокинетика такролимуса:
- Всасывание. При пероральном введении такролимус всасывается плохо. Пероральная доза 0,15 мг/кг дает пиковую плазменную концентрацию 0,4—3,7 нг/мл через 0,5—4 ч. При пероральной дозе 0,15 мг/кг в сутки минимальный уровень такролимуса колеблется от 0,1 до 5 нг/мл. Средняя биодоступность составляет 25 %. После внутривенного введения 0,15 мг/кг за 2 ч пиковые плазменные уровни достигают 10—24 нг/мл. Желательно, чтобы они оставались в пределах 0,5—1,5 нг/мл.
- Распределение. Средний кажущийся объем распределения близок к 19 л/ кг, что говорит о широком распределении такролимуса по тканям. В эритроцитах он концентрируется, поэтому его уровень в цельной крови выше, чем в плазме (отношение концентраций 11:50). Главным циркулирующим белком, связывающим такролимус, является а1-кислый гликопротеин.
- Выведение. Период полувыведения при внутривенном введении колеблется от 3,5 до 40,5 ч. Менее 1 % внутривенной и пероральной доз такролимуса выводится мочой. Вещество перед экскрецией полностью метаболизируется. Такролимус, как и циклоспорин, разрушается главным образом цитохромной системой P450IIIA в печени. Общий клиренс варьирует от 7 до 103 мл/мин на 1 кг, а почечный составляет менее 1 мл/мин.
е) Взаимодействие лекарственных средств с такролимусом. Повышение концентрации такролимуса наблюдалось при использовании таких ингибиторов печеночного метаболизма, как кетоконазол, флуконазол, эритромицин, дилтиазем и циметидин.
- Циклоспорин. Когда такролимус включают в схему циклоспориновой терапии, период полужизни перорально принимаемого циклоспорина может увеличиваться. Эти два средства обладают синергическим нефротоксическим действием.
- Метилпреднизолон. Метилпреднизолон индуцирует у некоторых пациентов повышение плазменной концентрации такролимуса. Точный механизм взаимодействия неизвестен. Эритромицин, флуконазол, клотримазол и даназол могут повышать плазменный уровень такролимуса. Применение ингибиторов печеночного метаболизма требует снижения его дозы и внимательного мониторинга концентраций в крови.
ж) Механизм действия. Такролимус подавляет клеточный и гуморальный иммунитет. Исследования in vivo показали, что он является более модным, чем циклоспорин, ингибитором пролиферации лимфоцитов: для достижения эквивалентной супрессии циклоспорина требуется 24 мг/кг, а такролимуса — всего 3 мг/кг.
В отличие от циклоспорина такролимус не снижает активности пептидил-пролил-цис-транс-изомеразы и опосредованного фосфатом высвобождения кальция из митохондрий. In vitro он подавляет иммунный ответ, препятствуя синтезу интерлейкина-2 и других лимфокинов. Он предупреждает активацию Т-лимфоцитов антигенными или митогенными стимулами.
Такролимус может облегчить индуцированную циклоспорином гипертензию, возможно, за счет снижения сопротивления периферических сосудов. В одной из групп пациентов с печеночными трансплантатами наблюдалось существенное снижение общей частоты инфекций при использовании такролимуса по сравнению со сходной группой, получавшей циклоспорин.
Тем не менее 23 из 110 наблюдавшихся реципиентов печеночных трансплантатов заразились цитомегаловирусом. Инфекция остается одной из главных причин смерти таких больных. У реципиентов печеночных трансплантатов внутривенное вливание такролимуса не вызывает острых гемодинамических расстройств и аритмий.
з) Клиническая картина отравления такролимусом:
- Регулярное применение. Большинство нежелательных эффектов применения такролимуса связано с его внутривенным введением; при пероральном приеме симптоматика слабая.
У людей к основным признакам интоксикации такролимусом относятся (в порядке убывания частоты) бессонница, тремор, головная боль, ощущение покалывания, мышечные боли, зуд, повышенная утомляемость, повышенная чувствительность глаз к свету и желудочно-кишечные расстройства. Эти симптомы обычно проходят при переходе от внутривенной терапии к пероральной. В последнем случае они наблюдаются гораздо реже.
Когда такролимус вводят внутривенно по неотложным показаниям (например, при отторжении печеночных трансплантатов несмотря на традиционные послеоперационные назначения), его обычно вливают одновременно с циклоспорином. В этих случаях чаще наблюдаются головная боль, тошнота и гипертензия, чем при плановом лечении. Возможны также приливы, зуд, тремор, анорексия, одышка, спазмы в животе, ночная потливость, светобоязнь и помутнение зрения.
Частота и тяжесть этих симптомов снижаются при исключении циклоспорина и переходе на пероральный прием такролимуса. У детей и взрослых отмечена также гипертрофическая кардиомиопатия.
Основные отрицательные эффекты такролимуса: нефротоксичность (часто она служит ограничивающим дозу фактором), инфекционные осложнения, например заражение вирусом Эпштейна—Барр, нейротоксичность и диабет — сходны с наблюдаемыми при циклоспориновой терапии. Послепересадочные нарушения пролиферации лимфоцитов отмечены у пациентов с печеночными трансплантатами, получавшими как один такролимус, так и такролимус в сочетании с другими иммуносупрессорами.
Большинство лимфопролиферативных расстройств приходится на первый год после пересадки.
Крупноклеточная злокачественная лимфома, развившаяся при минимальных плазменных концентрациях такролимуса 0,4—1 нг/мл, регрессировала при снижении дозы до уровня, позволяющего поддерживать минимальную концентрацию в пределах 0,1—0,25 нг/мл. Токсичные уровни такролимуса в крови (4,4, 5,2 и 2,1 нг/мл) отмечались у трех из четырех детей, пострадавших от инфаркта головного мозга в результате применения этого средства после пересадки органов.
- Передозировка такролимуса. Серьезной опасностью остается передозировка, ведущая к глубокой иммуносупрессии и тяжелым инфекциям, которые часто способствуют летальному исходу. Еще в начале применения такролимуса было отмечено, что по сравнению с циклоспорином он реже вызывает гипертензию и гиперхолестеринемию, требует меньшего применения стероидов, почти не приводит к гирсутизму и гиперплазии десен и обеспечивает лучшее качество жизни реципиентам трансплантатов.
Прием внутрь до 375 мг такролимуса в серии исследований с участием четырех пациентов сопровождался минимальными симптомами интоксикации.
Неврологические осложнения при его использовании, по-видимому, коррелируют с уровнем лекарства в крови. Чаще всего наблюдается легкий тремор, но характерен и акинетический мутизм. Инфаркт головного мозга у пациентов, получающих такролимус после пересадки органов, может проявляться в головных болях и эпилептических припадках, реже только в припадках или во внезапном развитии возбуждения и спутанности сознания.
и) Лабораторные данные отравления такролимусом:
- Аналитические методы. Плазменные уровни такролимуса определяют иммуно-ферментным анализом с использованием мышиных моноклональных антител к этому веществу (фирма Fujisawa Pharmaceuticals, Осака, Япония). Чувствительность метода составляет 0,1 нг/мл. Им измеряется концентрация как такролимуса, так и его метаболитов. Иммуноферментный твердофазный анализ призван свести к минимуму перекрестную чувствительность. Известен также метод анализа цельной крови с пределом чувствительности 3,3 нг/мл.
- Уровни в крови. Считается, что мониторинг цельной крови на такролимус предпочтительнее мониторинга его уровня в плазме, поскольку вещество быстро проникает в эритроциты. Его высокие концентрации в крови могут коррелировать с нефротоксичностью. Уровни такролимуса выше 3 нг/мл сочетались с нейротоксическими эффектами. Его концентрации считали токсичными у трех из четырех пациентов с инфарктом головного мозга после пересадки органов.
- Аномалии. Такролимус является нефротоксином; циклоспорин также способен нарушать работу почек.
- Вспомогательные исследования. При такролимусовой терапии возможна гиперкалиемия, которая обычно сочетается с пониженными или едва достигающими нормы уровнями ренина и альдостерона (гипоренинемический гипоальдостеронизм). При этом иногда наблюдается повышенный сывороточный уровень креатинина. Отмечалась нарушенная толерантность к глюкозе. Сывороточная концентрация мочевой кислоты обычно повышена.
Как и циклоспорин, такролимус индуцирует существенное понижение общего уровня холестерина в сыворотке. Возможно зависимое от дозы повышение сывороточной концентрации креатинина. Для выявления очагов инфаркта головного мозга применимы методы компьютерного томографического сканирования и магнитно-резонансной визуализации.
к) Лечение отравления такролимусом:
- Стабилизация состояния. К требующим лечения токсическим эффектам такролимуса относятся нарушения почечной функции и метаболизма глюкозы, нейротоксичность и повышение чувствительности к инфекции и злокачественному перерождению. Признаки интоксикации обычно ослабевают при снижении дозы лекарства. Лечение в основном симптоматическое и поддерживающее.
- Усиление выведения. Поскольку такролимус хорошо растворим в липидах и обладает большим кажущимся объемом распределения, диализом его, скорее всего, не удалить. Данных о пользе полного промывания кишечника или применения слабительных средств после случайной передозировки такролимуса нет.
- Антидоты. Антидоты для передозировки такролимуса не известны.
