Отравление такрином (Cognex) и его побочные эффекты
В 1993 г. управление FDA одобрило применение такрина гидрохлорида (Cognex) как средства для лечения слабой — умеренной формы болезни Альцгеймера. При его использовании наблюдались обратимая гепатотоксичность, тошнота, рвота, понос и сыпь. В клинических контролируемых испытаниях эффективность этого средства однозначно не подтверждается. Передозировка чревата холинергическим кризом, который купируют атропином.
а) Структура и классификация. Такрин представляет собой 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин (ТГА). Его молекулярная масса составляет 252,74.
б) Применение. Такрин применяют для лечения слабой — умеренной формы болезни Альцгеймера. Предполагается также его эффективность в случаях острого антихолинергического синдрома, вызываемого передозировкой трициклических антидепрессантов. Такрин использовался для облегчения боли на конечной стадии рака, при тяжелой миастении и поздней дискинезии, а также в качестве декураризирующего средства. Он пролонгирует мышечное расслабление, вызываемое сукцинилхолином. Предварительные исследования сенильной деменции с тельцами Льюи (флюктуирующие нарушения когнитивной функции с бредом и/или галлюцинациями) говорят о возможной связи между присутствием этих телец и реакцией на данное лекарство. Судя по результатам опытов на животных, как средство профилактики неврологической интоксикации такрин бесполезен. Исходно его разрабатывали как частичный антагонист морфина и применяли вместе с ним для облегчения стойкой боли на конечной стадии рака.
в) Лекарственные формы. Это вещество применяется в форме гидрохлорида. Каждая капсула для перорального приема с 10, 20, 30 и 40 мг такрина содержит соответственно 12,75; 25,50; 38,25 и 51,00 его гидрохлорида.
г) Терапевтическая доза. Прием такрина обычно начинают с 40 мг/сут и увеличивают с интервалом 6 нед до максимальной дозы 160 мг/сут.
д) Летальная доза. У лабораторных животных летальная доза, по оценкам, составляет 40 мг/кг.
е) Токсикокинетика такрина:
- Всасывание. После приема внутрь пик плазменной концентрации (60 нг/мл) наблюдается примерно через 2 ч, а стационарное состояние достигается за 24 ч. Примерно 55 % такрина связывается с плазменными белками.
- Распределение. Объем распределения в стационарном состоянии соответствует 5 л/кг.
- Выведение. Лекарство интенсивно метаболизируется в печени до активного метаболита 1-гидрокси-ТГА. В моче обнаруживаются пренебрежимо малые количества исходного соединения. Период полувыведения после приема внутрь составляет около 2 ч. Для активного метаболита он равен примерно 2,5—3 ч. Плазменный клиренс варьирует от 1 до 4 л/мин.
- Взаимодействие лекарственных средств с такрином. Такрин ингибирует метаболизапию циметидина и теофиллина цитохромной системой P450IA2, поэтому необходимо следить у пациентов за концентраций последнего средства. Возможны и другие взаимодействия с лекарствами, метаболизируемыми этой системой. При использовании вместе с холинергическими средствами и ингибиторами холинэстеразы не исключены аддитивные или синергические эффекты. У курильщиков повышается каталитическая активность P450IA2, и у этих пациентов наблюдается тенденция к понижению уровня такрина в крови. При использовании других холиномиметиков вместе с четвертичными антихолинергическими аминами, такими как гликопирролат, отмечались повышение кровяного давления и увеличение частоты сердечных сокращений.
- Беременность и лактация при приеме такрина. Контролируемых исследований, касающихся применения этого лекарства при беременности, не проводилось. Экскретируется ли оно в женское молоко, неизвестно.
ж) Механизм действия такрина. Симптомы болезни Альцгеймера, возможно, частично обусловлены снижением уровня ацетилхолина в головном мозге. Такрин — это действующий на центральную нервную систему неконкурентный обратимый ингибитор холинэстераз, являющийся также частичным агонистом мускариновых рецепторов, ингибитором моноаминоксидазы, блокатором обратного поглощения дофамина, серотонина, норадреналина, а также натриевых и калиевых каналов. Это мощный ингибитор бутилирил- и ацетилхолинэстеразы, которые, по-видимому, секвестрируются в патологических бляшках и узелках, наблюдаемых в головном мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Как антихолинэстераз-ное средство такрин действует дольше, чем физостигмин. Такрин вызывает зависимое от дозы подавление агрегации тромбоцитов у человека.
з) Клиническая картина отравления такрином:
- Регулярное применение. В течение 4—12 нед после приема первой дозы примерно у 50 % пациентов наблюдается повышение сывороточной активности аланинтрансаминазы, однако клинические симптомы гепатита и желтухи отсутствуют. Через несколько недель после отмены лекарства печеночная функция нормализуется. Зависит ли этот эффект от его дозы, неясно. Наблюдались тошнота, рвота, диарея, головная боль, миалгия и атаксия, а также обострение симптомов паркинсонизма.
- Передозировка. Передозировка такрина и других холинэстеразных ингибиторов чревата холинергическим кризом, характеризующимся тяжелой тошнотой и рвотой, слюнотечением, потливостью, брадикардией, гипотензией, коллапсом и эпилептическими припадками. Усиливающаяся мышечная слабость может привести к летальному исходу, если захватывает дыхательную мускулатуру.
и) Лабораторные данные отравления такрином:
- Аналитические методы. Плазменную концентрацию такрина определяют методом жидкостной хроматографии высокого разрешения с ультрафиолетовой детекцией. Предел выявления лекарства и его метаболитов близок к 0,3 нг/мл.
- Уровни в крови. Концентрации такрина и его метаболитов в крови, по-видимому, служат лучшими прогностическими критериями риска отрицательных эффектов, чем принятая доза лекарства. Кроме того, при развитии этих эффектов выше отношение уровней такрин: метаболиты. Сывороточные концентрации выше 20 нг/мл связаны с высоким риском нежелательной симптоматики. Предлагается терапевтический, т. е. сочетающийся с улучшением когнитивной функции, диапазон 7,5— 20 мг/л.
- Аномалии. Наблюдалось абсолютное количество нейтрофилов менее 500/мкл.
к) Лечение отравления такрином:
- Стабилизация состояния. При передозировке такрина назначают общее симптоматическое и поддерживающее лечение.
- Усиление выведения. Поскольку объем распределения такрина и его метаболитов велик, гемодиализ, перитонеальный диализ и гемофильтрация вряд ли способны существенно усилить его выведение из организма.
- Антидоты такрина. При отравлении такрином в качестве антидотов можно использовать третичные антихолинергические амины, например атропин. Начальная внутривенная доза атропина сульфата составляет 1,0—2,0 мг, а последующие подбирают с учетом клинической реакции.
- Поддерживающая терапия. По крайней мере в течение первых 18 нед терапии и 6 нед после каждого повышения дозы необходимо еженедельно определять аминотрансферазную активность.
