Показано, что группа рецепторов влияет на моторику пищеварительного тракта. Изучаемые сейчас средства, действуя на эти рецепторы, усиливают его моторику и ускоряют прохождение по нему содержимого. Эти средства могут помочь пациентам с различными расстройствами, сопровождающимися ослаблением его моторики: желудочно-пищеводным рефлюксом с неэффективным удалением желудочной кислоты; плохим опорожнением желудка после хирургического вмешательства или при диабете; гипокинезией тонкого кишечника или его ложной закупоркой; медленным прохождением содержимого по толстой кишке у некоторых пациентов с запором.
а) Бетанехол. Бетанехол, один из мускариновых агонистов, применялся для стимуляции мышечных сокращений. Мускариновые агонисты противопоказаны при астме, ишемической болезни сердца и пептической язве. Бетанехол имел ограниченный успех в плане улучшения кишечной моторики, но может способствовать ослаблению побочных эффектов одновременно применяемых антихолинергических средств.
По химической природе это четвертичный амин; через гематоэнцефалический барьер он не проникает. В Великобритании его выпускают под название Myotonine, а в США — Urecholine.
б) Домперидон. Домперидон блокирует тормозное действие дофамина на кишечную моторику. Он не влияет на центральную нервную систему, но приводит к усилению секреции пролактина (увеличению грудных желез, болезненности сосков, галакторее, нерегулярным менструациям). В США он не продается, но в Великобритании и континентальной Европе выпускается под названиями Evoxin и Motilium.
Домперидон, вводимый внутривенно, приводил к сердечным аритмиям, эпилептическим припадкам и внезапной смерти. Парентерально это лекарство больше не применяют.
в) Метоклопрамид. Метоклопрамид ослабляет тормозное действие дофамина на кишечную моторику, но проходит через гематоэнцефалический барьер и примерно у 10—30 % пациентов способен вызвать экстрапирамидные симптомы (от синдрома, напоминающего паркинсонизм, до тремора и возбуждения). Он индуцирует секрецию пролактина и обладает противорвотными свойствами.
Метоклопрамид продается в США (под названием Reglan) и других странах (в Великобритании как Ма-xolon и Primiperan). Сообщалось о случаях передозировок.
г) Цисаприд. Цисаприд представляет третье поколение стимуляторов моторики. Он уникален отсутствием антидофаминерги-ческого эффекта и действует путем усиления высвобождения ацетилхолина из постганглионарных нервных окончаний в межмышечном сплетении кишечника. Он не служит противорвотным средством и не стимулирует выделения пролактина.
Цисаприд не одобрен для применения в США, но продается в Великобритании под названиями Prepulsid и Alimix.
д) Структура и классификация. Эти лекарства представляют собой замещенные меток-сибензамиды.
е) Лекарственные формы. Метоклопрамид выпускают в США и других странах в виде гидрохлоридной соли в составе таблеток, суспензии (5 мг/5 мл) и растворов для инъекций (5 мг/мг) (препараты Reglan, Maxolen, Octamide).
Домперидон (в виде малеата) продается в Великобритании под названием Evoxon в форме таблеток (10 мг) и суппозиториев (30 мг), а как препарат Motilium — в форме таблеток (10 г), суспензии (5 мг/5 мл) и суппозиториев (30 мг).
Цисаприд доступен в Великобритании в форме таблеток Prepulsid и Alimix (по 10 мг).
ж) Источник. Метоклопрамид, домперидон и цисаприд представляют собой синтетические химические соединения.
з) Терапевтическая доза. Для взрослых терапевтические дозы следующие:
• Метоклопрамид: 10 мг 4 раза в день (перорально);
• Домперидон: 40—120 мг в виде 3—4 дробных доз;
• Цисаприд: 10 мг 4 раза в день или 20 мг 3 раза в день.
и) Токсичная доза. Девять детей в возрасте от 1 мес до 9 лет получили дозы от 5 до 50 мг метоклопрамида и были госпитализированы; все выздоровели. Два ребенка в возрасте 10 мес и 2 года 9 мес получили его соответственно 0,6 мг/кг за 24 ч и 0,33 плюс 1,66 мг/кг за тот же срок (рекомендуемая производителем доза — до 0,5 мг/кг за 14 ч); оба выздоровели. Пятнадцать детей в возрасте от 5 мес до 11 лет 7 мес перорально приняли дозы метоклопрамида от 0,9 до 8,3 мг/кг в сутки; все выздоровели.
к) Летальная доза. Летальная доза метоклопрамида не установлена. После разовых приемов 360 и 800 мг пациенты выжили, получив минимальное поддерживающее лечение. Смерть от желудочковой фибрилляции последовала у взрослого больного после внутривенного введения 200 мг домперидона. Еще 1 человек умер после многократных внутривенных инъекций 60 мг этого лекарства. Парентеральные препараты домперидона больше не применяются.
л) Токсикокинетика. Токсикокинетические параметры метоклопрамида, домперидона и цисаприда обобщены в таблице ниже.
м) Взаимодействие лекарственных средств:
- Метоклопрамид. Стимулируя опорожнение желудка, метоклопрамид, вероятно, влияет на всасывание некоторых лекарств. Сообщалось, что он сокращает период полужизни в организме аспирина, циметидина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, леводофы, мексилетина, морфина, ацетаминофена, пивампициллина, тетрациклина и толфенамовой кислоты.
При этом повышение максимальной сывороточной концентрации отмечено только для аспирина, циклоспорина, диазепама и леводофы. При применении дигоксина и хинидина возможно незначительное ослабление всасывания.
- Цисаприд. Цисаприд (10 мг) препятствует задержке опорожнения желудка, наблюдаемой обычно при введении морфина. При приеме вместе с ранитидином он снижает плазменную концентрацию последнего.
м) Беременность и лактация. Метоклопрамид проникает через плаценту и распределяется в грудное молоко. Домперидон проникает через плаценту. Цисаприд проходит через плаценту и обнаружен в женском молоке.
н) Механизм действия лекарств для стимуляции кишечника:
- Метоклопрамид. Эти замещенные бензамидные средства при введении в высоких дозах блокируют рецепторы 5-гидрокситриптамина (5-НТ3) в желудочно-кишечной двигательной системе. Считается, что стимуляция моторики отражает их агонистическое действие на гипотетические 5-НТ4-рецепторы. И 5-НТ3-антагонисты, и 5-НТ4-агонисты могут влиять на продвижение содержимого по верхнему и нижнему отделам желудочно-кишечного тракта.
Метоклопрамид стимулирует высвобождение ацетилхолина и повышает чувствительность мускариновых рецепторов в пищеварительном тракте. Он способствует опорожнению желудка, не усиливая секрецию им кислоты. Метоклопрамид выступает антагонистом тормозных дофаминергических рецепторов в гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта. Кроме того, он оказывает антидофаминергическое действие на уровне центральной нервной системы, обусловливая нежелательные экстрапирамидные эффекты.
- Домперидон. Это антагонист дофамина периферического действия. На центральную нервную систему он существенного влияния не оказывает. Домперидон тормозит расслабление желудка и стимулирует центральные сокращения, вероятно, благодаря своему антагонистическому действию на дофаминовые рецепторы в пищеварительном тракте.
- Цисаприд. Цисаприд усиливает моторику желудка путем стимуляции высвобождения ацетилхолина из постганглионарных нейронов пищеварительного тракта. Он не вызывает дофаминергического торможения ни в желудочно-кишечном тракте, ни в центральной нервной системе. Цисаприд является агонистом серотониновых рецепторов 5-НТ4 и, возможно, стимулирует их в правом предсердии. Скорее всего, это объясняет случаи тахикардии, наблюдаемые при его использовании.
