Сертралин — это избирательный ингибитор поглощения 5-НТ, применяемый как антидепрессант. Риск интоксикации при его передозировке, по-видимому, низок. Антидоты не известны. Лечение в основном симптоматическое и поддерживающее.
а) Структура и классификация. Сертралин представляет собой нафтиламиновое соединение, структурно отличное от прочих антидепрессантов.
б) Применение. Проведенные исследования наводят на мысль, что сертралин эффективен при лечении депрессии и обсессивно-компульсивного невроза. Согласно результатам опытов на животных, сертралин может быть полезен при фармакологическом лечении ожирения и для снижении тяги к алкоголю.
в) Лекарственные формы. Сертралин (Zoloft) выпускается в форме похожих на капсулы таблеток с насечкой, содержащих его гидрохлорид в количестве, эквивалентном 50 и 100 мг собственно сертралина.
г) Источник. Сертралин представляет собой синтетическое соединение.
д) Терапевтическая доза. Начальная доза при депрессии составляет 50 мг/сут. Ее можно постепенно повышать в зависимости от клинической реакции.
е) Токсичная доза. Изготовителю известно 4 случая передозировки. В одном случае была принята доза от 750 до 1000 мг, в другом — 2100 мг, в третьем — 1400 мг, а максимум составил 2,6 г сертралина. Потреблялся он в чистом виде или в сочетании с другими медикаментами и алкоголем. Летальных исходов не последовало. Вероятно, человек переносит до 4500 мг этого средства без серьезной интоксикации.
ж) Летальная доза. Летальная доза сертралина не установлена.
з) Токсикокинетика сертралина:
- Всасывание. Сертралин легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его абсолютная биодоступность у человека не определялась. Концентрация изменяется согласно кинетике первого порядка. Максимальные уровни в плазме после доз 50 и 200 мг составляли 22—29 мкг/л (нг/мл) и достигались через 4,5—8,4 ч после приема. Равновесные сывороточные концентрации сертралина и его деметилированных метаболитов варьировали от 10 до 120 нг/ мл. Эти вещества хорошо (примерно на 98 %) связываются с белками плазмы, как с альбумином, так и с а1-кислым гликопротеином.
В концентрациях до 300 и 200 мкг/мл сертралин и N-деметилсертралин соответственно, по-видимому, не влияют на степень связывания с плазменными белками двух других протеинофильных лекарств — варфарина и пропранолола.
- Распределение. Распределение сертралина после перорального приема двухфазное с продолжительной фазой всасывания. Стадия выведения начинается через 12—16 ч после приема внутрь. Объем распределения у человека не определялся, но у крыс и собак превышает 20 л/кг. И сертралин, и его метаболиты широко распространяются по различным тканям организма за пределами кровотока.
- Выведение. Сертралин интенсивно метаболизируется. Исходное вещество N-деметилируется, затем глюкуронидируется и/ или дезаминируется. Основную часть метаболитов в моче составляют альфа-гидроксикетоновые глюкурониды. Период полувыведения (бета-фазы) сертралина у человека варьирует от 24 до 25 ч. Клинически активный деметилированный метаболит удаляется из организма медленнее, чем исходное лекарство: его период полувыведения близок к 66 ч. В моче собственно сертралина не обнаружено.
и) Взаимодействие лекарственных средств. Вследствие сильного связывания с белками сертралин может изменить плазменные концентрации свободных форм других протеинофильных медикаментов, например варфарина и пропранолола. Риск его применения вместе с другими адренергическими средствами, действующими на центральную нервную систему, систематически не изучался.
По-видимому, сертралин индуцирует микро-сомные ферменты печени. У пациентов, получающих ингибиторы поглощения сертралина в сочетании с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), могут развиться тяжелые, иногда летальные реакции, включая гипертермию, ригидность, миоклонию, вегетативную нестабильность и изменения психического состояния (крайнее возбуждение, делирий, кома). После начала курса сертралина до начала приема ИМАО должно пройти не менее 14 сут.
к) Беременность и лактация. Контролируемых исследований, касающихся применения сертралина при беременности и лактации, не проводилось.
л) Механизм действия сертралина. Сертралин является избирательным ингибитором поглощения 5-НТ. Он не дает сердечно-сосудистого, антихолинергического, антидофаминергического, судорожного и ингибирующего моноаминоксидазу эффектов. Большинство антидепрессантов противодействует обратному поглощению норадреналина или 5-НТ или же представляет собой ИМАО. Сертралин не вызывает значительной блокады поглощения дофамина или норадреналина.
Подавляя выделение 5-НТ, он может обусловливать понижающую регуляцию на уровне бета-адренергических рецепторов.
м) Клиническая картина отравления сертралином:
- Неблагоприятные эффекты. Сертралин может вызывать тошноту, сухость во рту, диарею, половую дисфункцию у мужчин (первичную задержку эякуляции), тремор, акатизию, диспепсию и боль в груди. В одном исследовании амитриптилин в большей, чем сертралин, степени приводил к сонливости, повышенной утомляемости, сухости во рту, головокружению, запору, задержке мочи и амнезии. В течение 8 ч после приема сертралина систолическое кровяное давление может повыситься.
Это средство вызывало резкий перепад настроения — от депрессии к гипомании; такая реакция наблюдается и при применении других эффективных антидепрессантов. Сообщалось о парадоксальном седативном эффекте. Прием сертралина сочетался с гипернатриемией, синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона и сертралиновым синдромом. После его применения наблюдались экстрапирамидные симптомы, сходные с отмечавшимися при использовании других ингибиторов обратного поглощения.
У ребенка в возрасте 9 лет, проглотившего 50 таблеток сертралина, описаны тахикардия, гипертензия, галлюцинации, кома, гипертермия, тремор и прилив крови к коже; пострадавший выздоровел.
- Передозировка. Женщина в возрасте 23 лет, у которой в анамнезе отмечалась депрессия, приняла внутрь 700—1000 мг сертралина, а мужчина в возрасте 28 лет — 2100 мг этого средства. Оба полностью и без последствий выздоровели после промывания желудка. Женщина в возрасте 43 лет, страдавшая раньше от депрессии, приняла внутрь 1400 мг сертралина вместе с неизвестным количеством мефенамовой кислоты, темазепама и алкоголя; на второй день ее выписали без клинических последствий.
Ни один из четырех сообщенных изготовителю случаев передозировки, включая прием 2,6 г лекарства (что эквивалентно его 13 максимальным суточным дозам), не потребовал интенсивного мониторинга и не сопровождался существенными изменениями жизненно важных параметров, сердечно-сосудистой функции и ясности сознания. Отрицательных последствий также не наблюдалось. Вероятно, без серьезной интоксикации переносятся дозы до 4500 мг.
В одной серии наблюдавшихся в США 6 случаев передозировки все пациенты испытывали летаргию, а у четверых отмечена синусовая тахикардия. Все выздоровели в течение 24 сут, получив промывание желудка, активированный уголь и поддерживающее лечение. Количество принятого сертралина и латентный период до появления симптомов в этой публикации не уточнены.
Сертралин не вызывает классического токсического синдрома, наблюдаемого при передозировке циклических антидепрессантов.
н) Лабораторные данные отравления сертралином:
- Аналитические методы. Для количественного определения плазменных концентраций сертралина применяют метод газовой хроматографии — масс-спектрометрии, который, к сожалению, доступен не всем клиническим лабораториям при больницах.
Чувствительность его 10 нг/мл, а линейная область калибровочной кривой охватывает диапазон от 10 до 150 нг.
- Уровни в крови. Прием внутрь примерно 1000 мг сертралина привел к его плазменной концентрации около 245 мг/мл. Токсичный уровень в плазме выше 200 нг/мл. Концентрации лекарства в крови, видимо, не коррелируют с тяжестью симптоматики при передозировке и не могут использоваться для выбора терапевтической тактики.
- Аномалии. В редких случаях сертралин вызывает кратковременное повышение уровня печеночных трансаминаз.
- Вспомогательные исследования. В дозах от 50 до 400 нг/сут сертралин не влияет на интервалы Q-T и P-R.
о) Лечение отравления сертралином:
- Стабилизация состояния. Лечение передозировки в основном симптоматическое и поддерживающее. Пациентов необходимо госпитализировать с возможностями кислородотерапии, кардиомониторинга и катетеризации центральной вены. Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей, адекватность оксигенации и вентиляции. Проводят мониторинг сердечной и других жизненно важных функций. Следует учитывать возможность приема вместе с сертралином других лекарственных средств.
- Очистка пищеварительного тракта. Активированный уголь в сочетании с сорбитом, вероятно, не менее (а то и более) эффективен, чем индуцированная рвота, однако исследований, касающихся сравнения этих процедур при сертралиновых передозировках, не проводилось.
- Усиление выведения. Вследствие большого объема распределения сертралина и его сильного связывания с плазменными белками форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови вряд ли принесут пациенту пользу.
- Поддерживающая терапия. Пациентам необходимо наблюдение по крайней мере в течение 48 ч после передозировки (период полужизни активного метаболита составляет несколько суток).
