Ранитидин является эффективным антагонистом Н1-рецепторов, который, действуя на париетальные клетки желудка, подавляет секрецию кислоты. В этом смысле он в 4—8 раз сильнее циметидина. По структуре он близок к гистамину, но вместо имидазольного кольца в его молекуле присутствует фурановое.
По своей способности подавлять секрецию кислоты в пересчете на 1 моль действующего вещества он в 4—10 раз эффективнее циметидина. В отличие от последнего ранитидин обладает слабым сродством к рецепторам андрогенов и не влияет существенным образом на содержащую цитохром Р450 систему печеночной оксидазы со смешанной функцией.
Под названием Zantac он выпускается фирмой Glaxo в Форт-Лодердейле (Флорида): таблетки по 150 мг и раствор для парентеральных инъекций 25 мг/мл. Другой его производитель — компания Hoffman-La Roche. Терапевтическая доза составляет 150 мг 2 раза в день.
а) Токсикокинетика ранитидина:
- Всасывание. Ранитидин хорошо всасывается после приема внутрь, а его биодоступность составляет 48 %. Всасывание не зависит от переваривания пищи.
- Распределение. Пиковая плазменная концентрация наблюдается через 1—4,2 ч после перорального приема. Небольшие количества появляются в цереброспинальной жидкости. Угнетение на 50 % желудочной секреции кислоты отмечается при плазменной концентрации 36—94 нг/мл, сохраняющейся 6 ч после приема 150 мг.
Объем распределения близок к 1,5 л/кг, т. е. примерно такой же, как у циметидина. Сывороточный период полужизни после перорального приема составляет 2—3 ч, а после внутривенного введения — 1,87 ч. У пожилых людей, больных в критическом состоянии и при патологии печени этот период удлиняется в 2—3 раза. Ранитидин проникает в грудное молоко.
- Выведение. Ранитидин метаболизируется в печени в соответствии с кинетикой "первого прохождения". До 30 % его превращается в оксид азота, оксид серы и деметилированные производные. После внутривенного введения от 50 до 70 % выводится почками в неизмененном виде.
б) Взаимодействие лекарственных средств. Ранитидин не ингибирует метаболизацию лекарств и не влияет на функцию андрогенов. Циметидин, обладая имидазольным кольцом, связывает и подавляет включающую в себя цитохром Р450 печеночную оксигеназ-ную систему со смешанной функцией, активность которой тесно связана с окислительной биотрансформацией многих лекарств. У ранитидина вместо имидазольного кольца присутствует фурановое, поэтому, сохраняя способность блокировать Н2-рецепторы, он отличается гораздо меньшим сродством к цитохрому Р450.
Сообщалось, что он взаимодействует с варфарином, мидазоламом, бензодиазепинами, фентанилом, метопрололом, нифедипином и ацетаминофеном, но, по-видимому, он предпочтительнее циметидина при одновременном применении варфарина в связи с отсутствием заметного влияния на печеночную метаболизацию лекарств. В отличие от циметидина, который снижает клиренс теофиллина, ранитидин в дозах, до 14 раз превышающих обычно рекомендуемые для лечения пептической язвы, метаболизации теофиллина не угнетает.
в) Беременность и лактация. Ранитидин секретируется в грудное молоко с молочно-сывороточным отношением от 7,1 до 24,1.
г) Клиническая картина отравления ранитидином. К незначительным побочным эффектам относятся головная боль, недомогание, головокружение, запор, тошнота и кожная сыпь. Все эти симптомы проходят или ослабевают даже при продолжении приема ранитидина. Наблюдались кратковременное повышение уровня печеночных трансаминаз и гепатит аллергического типа. По-видимому, ранитидин чаще вызывает печеночные аллергические реакции, чем циметидин, хотя гепатотоксичность при использовании любого из этих средств встречается не часто.
Известен 1 случай глаукомы и несколько — тяжелой брадикардии. В отличие от циметидина ранитидин не снижает базального уровня тестостерона и не демонстрирует антиандрогенной активности. Аналогичным образом не отмечалось усиления секреции пролактина. Гинекомастия у пациентов с синдромом Золлингера—Эллисона, принимающих высокие дозы циметидина, проходила с заменой этого средства на ранитидин, хотя в 1 случае и при его использовании наблюдалась односторонняя болезненная гинекомастия. Спутанность и угнетение сознания встречаются реже, чем при назначении циметидина, а интерстициального нефрита до сих пор вообще не отмечалось.
У одного пациента, переведенного с циметидина на ранитидин, развилась тромбоцитопения. Количество тромбоцитов вернулось к исходному уровню при отмене лекарства. Связь ранитидина с тромбоцитопенией предполагается по крайней мере в 5 сообщениях, но этот побочный эффект относительно редок.
После применения ранитидина отмечался агранулоцитоз. У двух пациентов он прошел после отмены лекарства. Известны также неподтвержденные сообщения об остановке сердца, брадикардии, гранулоцитопении, гипоплазии костного мозга, маниакальном синдроме, боли в груди, спутанности сознания и панкреатите. В результате случайной передозировки у одного трехмесячного ребенка наблюдалась острая дистоническая реакция. Внутримышечная инъекция 1 мг/кг (6 мг) дифенгидрамина привела к исчезновению у него симптомов уже через 5 мин.
д) Лабораторные данные. Для определения ранитидина в цельной крови и плазме существует метод жидкостной хроматографии высокого разрешения с обращенной фазой. Предел чувствительности этого метода равен 0,70 нг/мл после инъекции 100 мкл. Калибровочная кривая линейна в интервале концентраций 7,0 нг/мл — 30 мкг/мл. Ранитидин может давать положительный результат при анализе на амфетамин/метамфетамин методом моноклонального радиоиммунологического анализа с ферментативным усилением, который применяется в тесте на употребление психоактивных средств.
е) Лечение отравления ранитидином. Лечение передозировки в принципе такое же, как при отравлении циметидином. Диализуется ранитидин плохо.
