МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Токсикология:
Токсикология
Общая токсикология
Неотложная помощь при отравлении
Поражения от радиации
Отравления через дыхательные пути
Отравления через рот, желудок
Укусы змей, насекомых, животных
Химическая катастрофа
Книги по токсикологии
Частная токсикология:
Отравление анальгетиками
Отравление антиаритмиками
Отравление антидепрессантами
Отравление антигистаминными
Отравление взрывчаткой
Отравление гормонами
Отравление контрастом
Отравление лекарствами для лечения болезнй ЖКТ
Отравление лекарствами для лечения болезнй легких
Отравление лекарствами для лечения инфекций
Отравление лекарствами для снижения давления
Отравление стимуляторами дофаминовых рецепторов
Отравление металлами
Отравление наркотиками и психоактивными веществами
Отравление нейролептиками
Отравление нефтью
Отравление пестицидами
Отравление пластмассой
Отравление противосудорожными
Отравление растениями, грибами
Отравление снотворными
Отравление лекарствами влияющими на кровь
Отравление цитостатиком
Форум
 

Отравление пропафеноном и его побочные эффекты

Пропафенон выпускается в Западной Германии и в Европе с 1977 г., а в США — с 1990 г. Сообщалось о передозировках при его применении и случаях летального исхода. В случаях тяжелой интоксикации после отравления пропафеноном самым главным является симптоматическая и поддерживающая терапия.

а) Структура и классификация. Пропафенон (2'-[2-гидрокси-3-(пропиламино)пропоксил]-3-фенилпропиофенон) представляет собой антиаритмическое средство класса IС. Структура пропафенона подобна структуре многих b-блокаторов. Пропафенон существует в виде рацемических D- и L-изомеров и имеет горький вкус. Его молекулярная масса равна 377,91.

б) Применение. Пропафенон выпускается в США для перорального лечения опасных для жизни желудочковых аритмий, таких как устойчивая желудочковая тахикардия. Он не рекомендован в США для лечения менее тяжелых аритмий, например неустойчивых желудочковых тахикардии и частых преждевременных сокращений желудочков, даже если пациенты симптоматичны. Возможно, пропафенон пригоден для лечения наджелудочковых аритмий, но он не был утвержден FDA для применения по этому показанию.

в) Лекарственные формы. Пропафенон (Rhythmol) выпускается в виде таблеток по 150 и 300 мг.

г) Терапевтическая доза. Большинству пациентов помогают пероральные дозы пропафенона 150—300 мг каждые 8 ч. В связи с нелинейной кинетикой троекратное увеличение дозы может привести к десятикратному повышению концентрации препарата в плазме (например, при переходе от приема по 150 мг 2 раза в день к приему по 300 мг 3 раза в день).

д) Токсичная доза. Пациент в возрасте 57 лет проглотил 1350 мг пропафенона и выжил. Выжил также 20-летний пациент, проглотивший 4500 мг. У двухлетнего ребенка, проглотившего 180 мг препарата, был сердечно-легочный коллапс, но он выздоровел; 26-летний пациент проглотил 6000 мг и выжил . Доза в 2700 мг привела к гипотензии, припадкам и нарушениям проводимости; пациент выжил.
Дозы 4800 мг и 9000 мг привели к летальному исходу. Пациент в возрасте 27 лет проглотил 8,1 г пропафенона и выжил.

Пропафенон

е) Токсикокинетика:

- Всасывание. Пропафенон хорошо абсорбируется (95 %), его биодоступность составляет 11—39 %, что свидетельствует об экстенсивном пресистемном клиренсе. Максимальная концентрация пропафенона в плазме после приема однократной дозы 300 мг составляла приблизительно 400 нг/мл; концентрация 5-гидроксипропафенона(5-ГН) составляла почти 180 нг/мл. После приема 3 раза в день таблеток по 150 мг устойчивый уровень пропафенона в плазме был около 400 нг/мл, уровень 5-ГП — около 240 нг/мл и уровень N-депропилпропафенона — примерно 90 нг/мл.

Максимальные концентрации пропафенона и его метаболита в плазме достигаются через 1—4 ч. Через 1 мес лечения концентрации пропафенона и его метаболита 5-ГП в крови повышаются. После перорального приема 300 мг 5-ГП максимальная концентрация достигалась через 36 мин. Нет четкой корреляции между концентрацией пропафенона в плазме и его антиаритмическим действием, хотя некоторые авторы считают, что концентрации пропафенона в сыворотке от 500 до 2000 нг/мл находятся в пределах терапевтического диапазона.

- Распределение. У пропафенона большой кажущийся объем распределения — от 1,1 до 3,6 л/кг, а степень связывания с белками — 97 %, главным образом с альфа-1-кислотным гликопротеидом. Предполагается, что терапевтическая концентрация пропафенона в плазме равна 0,5—2,0 мкг/мл.

- Выведение. Для пропафенона характерен экстенсивный прямой обмен по гепатическому окислительному пути, и он активно метаболизируется с образованием двух метаболитов — 5-ГП и N-депропилпропафенона, активность которых сопоставима с таковой пропафенона.

Образование метаболита 5-ГП происходит при участии цитохрома Р-450 II (D6[CYP2D6]) изофермента. Период полужизни пропафенона варьирует от 2 до 32 ч. У людей с экстенсивным метаболизмом период полужизни составляет 2—10 ч; у пациентов с неактивным обменом — 10— 32 ч. У 10 % пациентов с низким уровнем обмена 5-ГП отсутствует или его концентрация очень сильно снижена.

Почечный клиренс пропафенона составляет примерно 12 мл/мин/кг. Конечный период полужизни 5-ГП равен 8—16 ч. Менее 1 % дозы удаляется в неизмененном виде с мочой.

ж) Взаимодействие лекарственных средств:
• С местными анестезирующими средствами: одновременное применение с пропафеноном может повысить риск побочного действия на нервную систему.
• С другими антиаритмическими средствами: одновременное применение с пропафеноном может усилить неблагоприятное действие на сердце.
• С хинидином: хинидин снижает клиренс пропафенона и активность его метаболического преобразования в 5-ГП.
• С рифампицином: рифампицин снижает концентрацию пропафенона в плазме и ослабляет его антиаритмическое действие.
• С метопрололом: пропафенон обусловливает повышение концентрации метопролола в крови и усиливает Р-блокирующую активность последнего.
• С варфарином: пропафенон вызывает повышение концентрации варфарина в плазме и усиливает противосвертывающую активность последнего.
• С дигоксином: пропафенон повышает общий и почечный клиренс дигоксина и его концентрации в сыворотке, что делает необходимым снижение поддерживающей дозы дигоксина и строгий контроль концентраций сердечного гликозида в сыворотке. Происходят снижение частоты сердечных сокращений и укорочение интервала Q—Tc. Объем распределения непочечного клиренса дигоксина уменьшается. Если в условиях клиники нельзя быстро измерить концентрации пропафенона, необходим контроль концентрации дигоксина в сыворотке.

з) Беременность и лактация. Пропафенон отнесен FDA к группе лекарственных средств "Беременность. Категория С". И пропафенон, и 5-ГП обнаруживаются в плазме новорожденных и в материнском молоке в более низких концентрациях, чем в материнской плазме.

и) Механизм действия. Пропафенон — блокатор быстрых натриевых каналов со слабой р-адреноблокирующей активностью. Кинетика его взаимодействия с сердечными натриевыми каналами близка к таковой флекаинида и энкаинида. Он подавляет неустойчивые желудочковые аритмии. Его основные метаболиты: 5-ГП и N-депропилпропафенон — тоже обладают способностью блокировать натриевые каналы. Пропафенон замедляет внутрипредсердное и предсердно-желудочковое узловое проведение, продлевая рефрактерность предсердий.

В меньшей степени он продлевает также эффективный рефрактерный период желудочков.

Снятие аритмии у пациентов как с экстенсивным обменом, так и с низким уровнем обмена происходит при равных дозах препарата. После приема пропафенона происходит увеличение (на 15—25 %) интервалов P—R, QRS, Q-Tс А-Н и H-V. После приема 300 нг 5-ГП происходит значительное удлинение интервалов PQ и QRS.

После приема пропафенона увеличивается степень Р-блокады у 7—10 % населения, генетически не способных метаболизировать исходный препарат в 5-ГП.

(R)- и (S)-изомеры пропафенона оказывают сопоставимое действие на зависимое от натриевого канала проведение в предсердном и желудочковом миокарде, тогда как на зависимые от кальциевого канала возбуждения в атриовентрикулярном узле (S)-пропафенон оказывал более сильное воздействие, чем (R)-пропафенон. Применяемый в настоящее время (R, S)-пропафенон представляет собой рацемическую смесь. Два изомера оказывают равноценное действие на натриевый канал. Чистый (S)-пропафенон обладает значительно более выраженной b-адреноблокирующей активностью, чем (R)-форма.

к) Клиническая картина отравления пропафеноном:

- Неблагоприятные побочные эффекты:
Влияние на желудочно-кишечный тракт. Примерно у 20 % пациентов отмечаются слабые побочные эффекты, которые могут включать запор, тошноту, рвоту и в редких случаях диарею. Ощущение горечи отмечается у 5—10 % больных.
Влияние на нервную систему. При концентрациях пропафенона в плазме 900 нг/мл или выше могут наблюдаться неясность зрения, головокружение и парестезия. При концентрации 450 нг/мл такие эффекты минимальны. У пациентов с низким уровнем метаболизма побочные эффекты сильнее. Пропафенон может индуцировать генерализованные миастенические симптомы у пациентов с миастенией глаз.
Астма. Благодаря своей b-блокирующей активности пропафенон может индуцировать тяжелую реактивную болезнь дыхательных путей. Есть сообщения о редких случаях холестатического гепатита.
Нарушения проводимости. Пропафенон может вызвать такие аномалии сердечной проводимости, как новая блокада левой или правой ножек пучка Гиса, предсердно-желудочковая блокада и дисфункция синусового узла.
Угнетающее действие на миокард. Пропафенон способен усугубить застойную сердечную недостаточность. Эти эффекты (подавление проведения и функции миокарда) зависят от дозы и чаще всего наблюдаются у пациентов с прогрессирующим основным заболеванием сердца. Пропафенон может вызвать летальные аритмии.
Проаритмии. Клинически значимые аритмии (усиление желудочковой экстрасистолы, преобразование неустойчивой желудочковой тахикардии в устойчивую или возникновение новой желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков) отмечаются у 5 % пациентов.

- Передозировка. В число признаков передозировки, обычно наиболее тяжелых в первые 3 ч после проглатывания, входят гипотензия, сонливость, брадикардия, предсердно-желудочковая диссоциация и нарушения внутрипредсердного и внутрижелудочкового проведения; может наблюдаться асистолия. Сообщалось о случаях судороги желудочковых аритмий сильной степени.

л) Лабораторные данные отравления пропафеноном:
- Аналитические методы. Концентрации пропафенона и двух его метаболитов, 5-ГП и N-депропилпропафенона, в плазме определяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
- Уровни в крови. У пациентов, выживших после передозировок пропафенона, концентрации пропафенона в крови составляли 1888 нг/мл, 3000 нг/мл, 3185 нг/мл, 3449 нг/мл, 3737 нг/мл и 4702 нг/мл. Концентрации пропафенона в крови у умерших пациентов составляли 7700 нг/мл и 21 000 нг/мл. Один пациент умер при концентрации пропафенона в крови 800 нг/мл; он также принял сверхвысокую дозу пропранолола.
- Аномалии. Может наблюдаться положительный титр антиядерных антител.

Антиаритмические лекарства и беременность
(0) — очень ограниченное число испытаний; НП — не применяется.
* Класс FDA (оценка возможности применения во время беременности):
(А) — Исследования с контрольными испытаниями не выявили никакого риска. Адекватные, тщательно контролируемые исследования беременных женщин не выявили опасности для плода.
(В) — Никаких данных о риске для человека. Либо риск выявлялся при испытаниях на животных, но не выявлялся при испытаниях на людях, либо, если не проводилось надлежащих испытаний на людях, испытания на животных не выявили опасности.
(С) — Риск не исключен. Испытания на людях не проводились, а испытания на животных выявляли риск для плода или также не проводились; однако возможное благоприятное действие может оправдать потенциальный риск.
(D) — Положительные данные, свидетельствующие о наличии риска. Данные, полученные после реализации препарата, выявили риск для плода. Тем не менее потенциальное благоприятное действие может перевесить потенциальный риск.
(X) — Противопоказано при беременности. Исследования на животных или людях или изучение сообщений о действии препарата в период после реализации выявили опасность для плода, которая, безусловно, перевешивает любое возможное благоприятное действие на пациента.
** Риск возможного нанесения вреда плоду.
*** Американская академия педиатрии рассматривает лекарство как "обычно совместимое с кормлением грудным молоком".

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 21.12.2022

- Также рекомендуем "Лечение отравления пропафеноном"

Оглавление темы "Отравление лекарствами для лечения сердечно-сосудистыми заболеваниями":
  1. Отравление флекаинидом и его побочные эффекты
  2. Отравление лоркаинидом и его побочные эффекты
  3. Отравление пропафеноном и его побочные эффекты
  4. Лечение отравления пропафеноном
  5. Отравление бета-адреноблокаторами и их побочные эффекты
  6. Лечение отравления бета-адреноблокатором
  7. Отравление амиодароном и его побочные эффекты
  8. Отравление бретилиумом и его побочные эффекты
  9. Отравление ацекаинидом (N-ацетилпрокаинамидом) и его побочные эффекты
  10. Отравление блокаторами кальциевых каналов и их побочные эффекты
  11. Лечение отравления блокаторами кальциевых каналов
Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.