Отравление препаратами для лечения тиреотоксикоза и их побочные эффекты
Антитиреоидные средства (тионамиды) способны вызывать агранулоцитоз, гепатотоксичность, артралгии и сыпь. При передозировке эти симптомы могут наблюдаться вместе с кратковременным снижением концентрации Т3, после чего наступает полное выздоровление. Иногда основой токсичности антитиреоидных средств служат их реактивные метаболиты или аллергические реакции.
Перхлораты, применяющиеся в качестве антитиреоидных средств, приводили к особенно серьезным побочным эффектам и сейчас в целом заменены другими лекарствами.
а) Структура и классификация. К главным антитиреоидным средствам относятся производные тиомочевины (тиокарбамиды, тионамиды, или тиоуреилены). Тиомочевинные соединения — это производные имидазола (карбимазол [Neomercazole], метимазол [Tapazole, Strumazole, Thyrozolj) и тиоурацилы (бензилтиоурацил, метилтиоурацил и пропилтиоурацил [Propycil, Procasil, Propylthyracil, Prothyram]).
Карбимазол представляет собой этил-3-метил-2-тиоксо-4-имазолин1-карбоксилат; метимазол — это 1-метилимидазол-2-тиол, а пропилтиоурацил — 2,3~дигидро-6-пропил-2-тиоксипиримидин-4(1H)-он.
- Перхлораты. В качестве антитиреоидных средств раньше применяли перхлораты калия и натрия, используемые также нелегально при изготовлении взрывчатых веществ и ракет для фейерверков. У перхлората натрия (NaCL04) молекулярная масса 122,4; его номера CAS — 7601-89-0 (безводная форма) и 7791-97-3 (моногидрат).
б) Применение. Антитиреоидные средства применяются для лечения гипертиреоза, включая болезнь Грейвса, подготовки гипертиреоидных пациентов к операции, а также как дополнительные средства при йодидной радиотерапии таких больных. Перхлорат калия (1 г) в сочетании с производным тиомочевины приводил к быстрому купированию гипертиреоза, индуцированного амиодароном. Метимазол использовался также для лечения псориаза, в случае которого он, по-видимому, благотворно действовал на иммунную систему.
в) Лекарственные формы. Метимазол выпускают для перорального приема в виде таблеток по 5 и 10 мг. Карбимазол доступен только в таблетках по 5 и 20 мг. Пропилтиоурацил продается в таблетках по 50 мг (Британский национальный фармакологический справочник).
г) Источник. Карбимазол, метимазол и пропилтиоурацил представляют собой синтетические химические продукты.
е) Токсичная доза. Передозировка пропилтиоурацила (100—260 таблеток по 50 мг, т. е. 5000—13 000 мг) приводила к доброкачественному клиническому развитию и выздоровлению. Острая передозировка тионамидов чревата слабыми и скоротечными изменениями уровней тиреоидных гормонов. После ежесуточного приема 300 мг пропилтиоурацила у одного взрослого пациента наблюдался кратковременный гепатит.
ж) Летальная доза. Летальные дозы этих соединений не известны.
з) Токсикокинетика. Карбимазол быстро превращается в активный метаболит метимазол. Пиковые уровни последнего, составляющие от 0,2 до 2,0 мкмоль/л, наблюдаются через 1—2 ч после перорального приема 60 мг карбимазола.
и) Взаимодействие лекарственных средств. Никакого существенного взаимодействия с другими средствами не отмечалось. При гипертиреозе наблюдалась повышенная чувствительность к варфарину.
к) Беременность и лактация. Производные тиомочевины проникают через плаценту и выделяются в составе грудного молока. Прием этих средств беременными женщинами в целом не опасен для плода. При лечении одной матери пропилтиоурацилом по поводу болезни Грейвса у ребенка отмечен неонатальный гепатит.
л) Механизм действия. Производные тиомочевины блокируют образование ти-реоидных гормонов, ингибируя тиреопероксидазу. Пропилтиоурацил ингибирует также периферическое дейодирование Т4 до Т3. Перхлораты конкурентно подавляют механизм активного транспорта щитовидной железы, связанный с поглощением йодида и других анионов. Реактивные метаболиты пропилтиоурацила могут продуцироваться активированными нейтрофилами и участвовать в развитии аллергических реакций на это соединение, например агранулоцитоза. При использовании пропилтиоурацила отмечались васкулит и цитоплазматические антитела к нейтрофилам.
н) Клиническая картина отравления препаратами для лечения тиреотоксикоза:
- Передозировка. О передозировках тиомочевинных средств или перхлоратов сведений мало. Пероральный прием 5000—13 000 мг пропилтиоурацила привел к доброкачественному развитию симптомов и выздоровлению. Отмечалось кратковременное понижение уровня T3. Передозировка тионамидов чревата рвотой, дискомфортом в эпигастральной области, головной болью, лихорадкой, артралгией, зудом и панцитопенией.
- Регулярное применение. Самыми частыми симптомами у пациентов, долго принимающих высокие дозы антитиреоидных средств (40— 120 мг/сут метимазола и около 700 мг/сут пропилтиоурацила), являются агранулоцитоз и гранулоцитопения. Изредка наблюдается гепатотоксичность. За первоначальным выздоровлением может последовать ухудшение состояния в дальнейшем. Hanson предложил следующие критерии диагностики ятрогенного гепатита:
• клинические и лабораторные признаки гепатоцеллюлярной дисфункции;
• появление симптомов коррелирует по времени с приемом лекарства;
• отсутствие серологических признаков текущих гепатитов А и В, инфекции цитомегаловирусом или вирусом Эпштейна—Барр;
• отсутствие острого поражения печени (шока, сепсиса);
• отсутствие признаков хронического заболевания печени;
• отсутствие других одновременно применяемых лекарств, особенно известных своим гепатотоксичным действием.
Высокие дозы метимазола (120 мг/сут) могут приводить к появлению сыпи. Тяжесть как серьезных (агранулоцитоз, гепатотоксичность), так и второстепенных (артралгии, кожные высыпания, расстройство желудка) побочных эффектов не зависит от дозы.
о) Лабораторные данные отравления лекарствами для лечения тиреотоксикоза:
- Аналитические методы:
Пропилтиоурацил. Чувствительность метода газожидкостной хроматографии соответствует 5 мг/100 мл для мочи и 1 мкг/мл для крови.
Метимазол. Метимазол определяют методами жидкостной хроматографии высокого давления (чувствительность 5 мкг/л), газовой хроматографии — масс-спектрометрии (чувствительность 2 мкг/л) и радиоиммуноанализа.
- Уровни в крови. Через 12 ч после приема внутрь 5000—13 000 мг пропилтиоурацила его уровень в крови составил 1 мкг/мл, а в моче 90 мг/100 мл. Через 17 ч это вещество выявить уже не удалось.
- Аномалии. После передозировки, соответствующей 5000—13 000 мг пропилтиоурацила, наблюдались кратковременное понижение концентрации Т3 и повышение уровня тиреотропина. Параметры функции печени были слегка увеличены.
- Вспомогательные исследования. Периферическая трансформация лимфоцитов может служить признаком ятрогенного поражения печени.
п) Лечение отравления лекарствами для лечения тиреотоксикоза. Лечение передозировки симптоматическое и поддерживающее. Антидоты неизвестны. Периодическое наблюдение должно включать в себя подсчет нейтрофилов и лабораторные анализы на признаки гепатотоксичности.