Орфенадрин — это антихолинергическое средство, применяемое как миорелаксант скелетной мускулатуры и назначаемое также для купирования паркинсонических эффектов фенотиазинов. У детей его пероральный прием вызывал тяжелые отравления с летальным исходом. У эмоционально нестабильных взрослых его прием часто связан с суицидальными попытками, которые могут окончиться смертью.
С 1977 по 1980 г. Национальный центр по отравлениям при больнице Гая в Лондоне зарегистрировал 12 вызванных орфенадрином летальных исходов. Тяжелая симптоматика (судороги, остановка сердца) может привести к смерти в течение считанных часов. Лечение инвазивное и поддерживающее. В качестве антидота бывает полезен физостигмин.
а) Структура и классификация. Орфенадрин, или N,N-диметил-2-(о-метил-альфа-фенилбензилокси)этиламин, представляет собой третичный амин с антимускариновым действием, близкий к антигистаминному средству дифенгидрамину, от которого он отличается лишь наличием метильной группы в ортоположении одного из бензольных колец.
Этой разницы достаточно, чтобы ослабить антигистаминные свойства, усилить антихолинергическую активность и обеспечить определенное влияние центральной нервной системы, главным образом на мышечный тонус.
б) Источник и применение. Орфенадрин является синтетическим соединением, которое применяют как вспомогательное средство при восстановительной терапии, физиотерапии и в других ситуациях для ослабления дискомфорта, связанного с острым болезненным поражением мышц. Оно используется также для симптоматического лечения паркинсонизма, в том числе ятрогенного, а также как антидепрессант.
Согласно одной публикации, до 50 % пациентов, получающих нейролептики (например, фенотиазины), принимали также для профилактики антихолинергические средства. Во многих таких случаях, связанных с риском непредумышленного самоотравления, орфенадрин может оказаться опаснее лекарственных веществ, побочные эффекты которых он призван предотвратить.
в) Лекарственные формы:
- Орфенадрина цитрат (США). Таблетки для приема внутрь, 100 мг: Norflex, Marflex, Novadex, Orflagen, X-Otag, S. R. Парентеральная форма, 30 мг/мл: Banflex, Flexoject, Marflex, Myolin, Orphenate, X-Otag (все — с бензетония хлоридом и бисульфитом натрия), Flexon.
- Орфенадрина цитрат в сочетаниях (США). Таблетки для приема внутрь: 25 г с 385 мг аспирина и 30 мг кофеина — Norgesic; 50 мг с 770 мг аспирина и 60 мг кофеина — Norgesic Forte (с насечкой).
- В других странах. Раствор для инъекций, 20 мг/мл; таблетки, 50 мг: Disipal (Великобритания, Австралия, Бельгия, Канада, Франция, Италия, Нидерланды, Норвегия, ЮАР, Швейцария).
г) Терапевтическая доза. Для симптоматического облегчения острых патологий скелетной мускулатуры взрослым обычно назначают таблетки орфенадрина цитрата по 100 мг 2 раза в сутки.
д) Токсичная доза. Острая пероральная ЛД50 для мышей составляет 219 мг/кг, а для крыс — 400 мг/кг. Доза 650—700 мг привела к тяжелой интоксикации и смерти ребенка в возрасте 2 лет. Другой ребенок такого же возраста выздоровел после приема внутрь 1400 мг. Женщина 59 лет скончалась после пероральной передозировки, соответствующей 2000—3000 мг, а женщина в возрасте 19 лет выздоровела после приема внутрь 7500 мг.
Bozza-Marrubini и соавт. пришли к выводу, что для взрослых бывает смертельна уже пероральная доза 22 мг/кг, а для детей — 72 мг/кг. При интенсивном поддерживающем лечении взрослые выздоравливают даже после приема внутрь 51 мг/кг, а дети — 220 мг/кг.
е) Летальная доза. Летальной дозой для взрослых можно считать 2—3 г (20—30 таблеток по 100 мг или 40-60 по 50 мг). Вероятно, это соответствует концентрации вещества в крови порядка 4—8 мг/мл. Смерть наступает быстро — в течение 2—5 ч.
ж) Токсикокинетика орфендарина:
- Всасывание. Орфенадрин быстро и полностью всасывается в желудке и кишечнике — 50 % пероральной дозы за 30 мин. После однократного приема внутрь 100 мг пик его плазменного уровня у нормальных добровольцев достигался в течение 2—4 ч и варьировал от 107 до 213 нг/мл. При внутримышечном введении он отмечен уже через 1 ч. Плазменная концентрация, по-видимому, коррелирует с полученной дозой. При суточной дозе 300 мг средний уровень лекарства в плазме составляет 426—572 нг/мл.
При регулярном применении плазменная концентрация основного его метаболита, N-деметилорфенадрина (ДМО), примерно такая же, как у исходного соединения. Конкуренция между ними в плане биотрансформации, возможно, объясняет повышенный уровень в плазме самого орфенадрина при регулярном применении. Его рКа равен 8,4, а с плазменными белками связывается примерно 20 % его количества в крови.
- Распределение. Высокие концентрации орфенадрина отмечены в печени и легких. Возможно, происходит кишечно-печеночная рециркуляция этого соединения, попадающего из пищеварительного тракта в печень и в желчь.
- Выведение. Орфенадрин почти полностью метаболизируется в ходе кинетического процесса первого порядка до по меньшей мере 8 метаболитов. Их фармакологическая активность клинически не оценивалась. Основной метаболит, ДМО, по-видимому, конкурирует с исходным веществом за участие в биотрансформации и, возможно, активен.
Период полувыведения орфенадрина составляет около 15 ч (13—20 ч) после однократного перорального приема дозы и 30—40 ч при регулярном применении. У человека период полужизни ДМО несколько дольше. Приблизительно 50—60 % дозы выводится с мочой в виде метаболитов; гораздо меньше (около 8 %) — в исходном состоянии. Большое количество удаляется из организма с желчью и калом.
- Взаимодействие лекарственных средств. Орфенадрин может аддитивно взаимодействовать с другими антихолинергическими средствами (например, фенотиазинами, антипаркинсоновскими средствами, атропином, антигистаминными лекарствами, трициклическими антидепрессантами). Такой эффект при приеме пропоксифена чреват спутанностью сознания, состоянием тревоги и тремором.
- Беременность и лактация. Предоставленные изготовителем данные говорят о возможности проникновения орфенадрина в грудное молоко. Bell сообщает, что это соединение, даваемое беременным крысам в дозах 15—30 мг/кг, приводит к рождению крысят с увеличенными и потемневшими мочевыми пузырями.
з) Механизм действия. Орфенадрин может непосредственно угнетать сократимость миокарда и сердечную проводимость. Sangster и соавт. делают вывод о существенном кардиотоксическом эффекте его передозировки. Орфенадрин вызывает главным образом периферическую холинергическую блокаду, но действует и на уровне центральной нервной системы, что, возможно, объясняет его способность ослаблять спазм скелетных мышц; непосредственно миорелаксантной активностью он не обладает. Кроме того, он проявляет некоторые антигистаминные и местные анестезирующие свойства.
