Моклобемид представляет собой пара-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамид. Его химическая формула — C13H17ClN2О2, молекулярная масса 268,7 (CAS 73 120-77-9). Это обратимый селективный ингибитор МАО-А, на долю которой приходится около 70 % моноаминоксидазной активности в головном мозге.
Он обнаруживает примерно такую же эффективность в случаях депрессии, как и трициклические антидепрессанты, и находит применение при эндогенной, биполярной и ажитированной депрессии, меланхолии (Diagnostic and Statistical Manual of American Psychiatric Association, третье издание, исправленное) и психотической депрессии.
Относительная недостаточность седативных свойств может сделать его пригодным для лечения депрессий у пожилых пациентов. Его применяют в дозах от 100 до 400 мг в день и продают в Европе под названием Auroxix.
а) Токсикокинетика моклобемида:
- Всасывание. Моклобемид легко абсорбируется (>95 %) в желудочно-кишечном тракте. Пиковая концентрация в плазме, составляющая примерно 1 мкг/мл, достигается через 1— 2 ч после перорального приема. Степень связывания с белками — 50 %.
- Распределение. Объем распределения в стационарном состоянии равен 0,8-1,25 л/кг.
- Выведение. Период полужизни составляет 1—2 ч. Элиминация моклобемида (после метаболизма при первом прохождении через печень) осуществляется в соответствии с кинетическими процессами первого порядка, что приводит к экскреции через почки моноаминных метаболитов — гомованилиновой кислоты (ГВК), дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля (МГФГ) и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК).
Приблизительно 1 % исходной дозы обнаруживается в грудном молоке в количестве, исчисляемом в миллиграммах на 1 кг. Менее 0,5 % обнаруживается в моче в неизмененном виде. Лекарство характеризуется относительно высоким системным клиренсом (700—1200 мл/мг). Для анализа моклобемида применяется метод жидкостной хроматографии высокого разрешения с обнаружением в ультрафиолетовом свете. Чувствительность метода — 0,07 мкг/мл.
б) Взаимодействие лекарственных средств. Dingemanse описал следующие виды взаимодействия моклобемида с лекарственными средствами.
- Ингибиторы повторного поглощения серотонина. Если моклобемид применяется в сочетании с флувоксамином, частота жалоб на головную боль, утомляемость, тошноту и головокружение выше, чем у пациентов, принимавших флувоксамин и плацебо. При комбинировании моклобемида и флуоксетина реже возникают утомляемость, головная боль, тошнота и беспокойство, чем при применении одного флуоксетина.
Сообщалось, что после передозировок моклобемида в сочетании с циталопрамом и моклобемида в сочетании с кломипрамином отмечались случаи серотонинового синдрома с летальным исходом. Для многих антидепрессантов характерен очевидный риск опасного взаимодействия, если они применяются в сочетании с ингибиторами МАО, например с циталопрамом, флуоксетином, флувоксамином и сертралином, и с ингибиторами повторного поглощения серотонина, например с кломипрамином, тразодоном, имипрамином, меперидином и декстрометорфаном.
Смерть может наступить через несколько часов после приема лекарств. Пероральный прием других ингибиторов МАО (например, изокарбоксазида) с сертралином ведет к развитию серотонинового синдрома.
- Средства против паркинсонизма. Когда Madopar (леводопа—бенсеразид в соответствии 1:4) комбинируется с моклобемидом или с селегилином, эта совокупность лекарств плохо переносится и возникает необходимость в снижении дозы. Наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты — тошнота, рвота и головокружение, интенсивность побочных реакций выше, если Madopar сочетается с селегилином.
Через короткое время неблагоприятные явления устраняются. Одновременное применение моклобемида и селегилина приводит к супераддитивному потенцированию тирамина, что обусловливает необходимость практического ограничения содержания тирамина в рационе.
- Эфедрин. Когда эфедрин принимают отдельно, сильно повышается кровяное давление; степень его повышения выше, если эфедрин добавляют к моклобемиду в стационарных концентрациях. Комбинирование моклобемида и эфедрина сопровождается увеличением частоты неблагоприятных реакций, включая такие, как учащенное сердцебиение, головная боль и головокружение.
в) Клиническая картина отравления моклобемидом:
- Побочные эффекты. Через 10—12 ч после введения лекарства отмечались сонливость, потоотделение, головная боль, умеренное повышение систолического кровяного давления и повышение температуры тела до 38 °С. Через 24 ч симптомы исчезали.
- Передозировка. По сообщению производителя, с 1992 г. моклобемидом лечились 3900 пациентов с различными формами депрессии. Из их числа 18 пациентов пытались покончить с собой с помощью передозировки моклобемида с добавлением или без добавления других лекарственных средств. Самая большая доза превышала 20 г.
Одновременно с моклобемидом принимали, в частности, бензодиазепины, трициклические антидепрессанты, алкоголь, хлоралгидрат, галоперидол, ацетаминофен, парацетамол, литий и барбитураты. У одного пациента, принявшего 950 мг, наблюдались гипотензия, жар (38,5 °С), дезориентация, сонливость, тошнота и пониженные рефлексы. Пациент выздоровел через 7 дней. Еще у одного пациента кровяное давление нормализовалось без лечения через 24 ч.
Наиболее типичные симптомы интоксикации варьируют от глубокого седативного эффекта до комы у пациента, одновременно проглотившего бензодиазепины. После приема дозы, превышавшей 600 мг, кровяное давление составляло 150/100 мм рт.ст., пульс — 88 ударов в минуту.
У пациентов, проглотивших до 2000 мг моклобемида, наблюдались лишь незначительные желудочно-кишечные симптомы или симптомы вообще отсутствовали.
При дозах 3000—4000 мг наблюдались помрачение сознания и небольшое повышение кровяного давления. При дозах 7000—8000 мг отмечаются утомляемость, возбуждение, тахикардия, повышенное кровяное давление и расширенные, медленно реагирующие зрачки. Наблюдались и угнетение центральной нервной системы, и возбуждение (припадки). Возможны также тремор, мидриаз, гипертермия, гипертензия и ацидоз.
При применении три циклических антидепрессантов возможен аддитивный эффект, при очень сильных передозировках (>2000— 6000 мг) симптомы: припадки, гипертермия, мышечная ригидность и боль в сочетании с рабдомиолизом — похожи на признаки классической интоксикации ингибиторами МАО, а также на необычный нейролептический синдром. Не было никаких сообщений о смертных случаях после передозировок моклобемида при его приеме в качестве единственного препарата.
Летальный исход отмечался в тех случаях, когда трициклические антидепрессанты и/или алкоголь принимали в сверхвысоких дозах вместе с моклобемидом.
г) Лабораторные данные отравления моклобемидом. После приема 950 мг отмечено повышение числа белых кровяных телец. Оно нормализовалось через 3 дня. После проглатывания 1500 мг на электрокардиограмме были широкие зубцы Т и несколько удлиненный интервал S— Т, в то же время у одного пациента, проглотившего 1550 мг лекарства, были нормальные электрокардиограмма и электроэнцефалограмма.
Пациент выздоровел через 7 ч. Могут наблюдаться повышение уровня креатинкиназы в сыворотке, транзиторная миоглобинурия, повышенный уровень трансаминазы, незначительный лейкоцитоз и некоторое снижение числа тромбоцитов.
д) Лечение отравления моклобемидом. После передозировок моклобемида пациентов лечили в стационаре методами симптоматической и поддерживающей терапии — промыванием желудка, активированным углем и внутривенными вливаниями. Пациенты обычно выздоравливали в течение 24 ч, а в двух случаях через 5 и 7 дней. При припадках могут потребоваться диазепам, тиопентал и искусственная вентиляция легких.
Дантролен эффективен при гипертермии. Кровяное давление следует контролировать во всех случаях передозировки моклобемида.
