Миконазол применяют как внутривенно, так и наружно. С появлением кетоконазола парентеральную форму стали использовать реже. Передозировка внутривенных препаратов миконазола чревата аритмиями, гипонатриемией, летаргией и припадками.
а) Структура и классификация. Миконазол — это системное противогрибковое производное имидазола, выпускаемое в парентеральной форме и в виде нитрата для наружного и вагинального применения.
б) Терапевтическая доза представлена в таблице ниже.
в) Токсичная доза миконазола. Известно 2 случая передозировки: у недоношенного новорожденного (31 нед) и младенца в возрасте 4 мес. Оба выжили. Летальная доза не известна.
г) Токсикокинетика отравления миконазолом. Данные по передозировке у недоношенного младенца показывают, что сывороточный уровень достигал 12 мкг/мл через 6 ч после введения последней дозы. Этот ребенок получал внутривенно 150 мг/кг в сутки. Через 16 ч после отмены лекарства его уровень в сыворотке понизился до 8,5 мкг/мл, а через 40 ч — до 1,4 мкг/мл.
д) Взаимодействие лекарственных средств. По-видимому, существует антагонизм между миконазолом и амфотерицином В. Миконазол может удлинять протромбиновое время у пациентов, получающих варфарин или другие кумариновые антикоагулянты. Когда его применяли параллельно пероральному приему сульфанилмочевины и сахаропонижающих агентов, отмечалась тяжелая гипогликемия. В связи со структурной близостью миконазола к кетоконазолу не исключены взаимодействия с циклоспорином, фенитоином и рифампином.
е) Беременность и лактация. Безопасность миконазола во время беременности и грудного вскармливания исследованиями не подтверждена.
ж) Механизм действия. Миконазол, как и другие имидазолы, действует на грибы, изменяя их клеточные мембраны и препятствуя работе внутриклеточных ферментов.
* Абсолютную биодоступность не определяли из-за отсутствия препаратов, пригодных для внутривенного введения.
Приведенные величины соответствуют относительной биодоступности их пероральных растворов у нормальных лиц.
** Средний кажущийся объем распределения миконазола в одном исследовании с участием нормальных лиц составлял 1474 л на 1 кг массы тепа.
*** Кажущийся объем распределения у людей не оценивали в связи с отсутствием препаратов, пригодных для внутривенного введения. У собак он составляет для кетоконазола и итраконазола 0,87 и 17 л/кг соответственно.
**** Выведение зависит от дозы. При повышении суточных доз терминальный период полувыведения может удлиняться.
з) Клиническая картина отравления миконазолом. К отрицательным последствиям внутривенного применения миконазола относятся тошнота, рвота, тромбофлебит, анемия и гипонатриемия. С носителем этой лекарственной формы (Cremophor EL) связывают такие побочные эффекты, как гиперлипидемия, зуд, тромбоцитоз и, при быстром вливании, остановка сердечно-легочной деятельности. Известны 3 случая большого эпилептического припадка после применения миконазола.
При передозировке у детей наблюдалось угнетение сердечно-легочной функции с брадикардией, внутрижелудочковой блокадой, припадками и гипонатриемией. Одновременно повышался сывороточный уровень миконазола. Эти симптомы купировались поддерживающей и симптоматической терапией.
Поскольку имеющийся в продаже внутривенный препарат миконазола содержит в каждом миллилитре 0,5 мг параметилбензоата и 0,05 мг парапропилбензоата в качестве бактерицидных агентов, 1 мг молочной кислоты в роли буфера и 0,115 мл полиэтоксилированного касторового масла, нельзя исключить возникновение припадков с влиянием одного или нескольких этих составляющих.
- Уровни в крови. Возможно, о передозировке миконазола позволяют судить его уровни в сыворотке, однако соответствующими исследованиями это не подтверждено.
- Аномалии. При передозировке кардиомониторинг позволяет выявить брадикардию, замедление внутрижелудочковой проводимости и предсердные экстрасистолы.
- Вспомогательные исследования. При передозировке показаны клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов, определение сывороточных уровней электролитов и липидов, рентгенограмма грудной клетки, электрокардиограмма, кардиомониторинг и адекватное диагностическое неврологическое обследование.
и) Лечение отравления миконазолом:
- Стабилизация состояния. Основные опасные для жизни осложнения при слишком быстром (менее чем за 60 мин) вливании или недостаточном разведении (менее 200 мл жидкости) внутривенного препарата миконазола — остановка сердца и дыхания, а также анафилаксия. Пациентам с тяжелой интоксикацией необходимо обеспечить доступ в вену, кардиомониторинг, электрокардиографию и кислородотерапию. Может потребоваться аппаратная вентиляция.
При остром развитии одышки, асфиксии, гипотензии, цианоза или отека гортани рекомендуются экстренное введение адреналина, кислород и обеспечение проходимости дыхательных путей.
- Очистка пищеварительного тракта. При передозировках имидазолов эффективность очистки желудка и кишечника специально не изучалась.
- Усиление выведения. В связи с большим кажущимся объемом распределения, высоким сродством к белкам, интенсивной метаболизацией и минимальной почечной экскрецией исходного лекарства гемодиализ при передозировке, скорее всего, неэффективен. Роль экстракорпоральных процедур в такой ситуации специально не изучали.
- Поддерживающая терапия. Внутривенное введение миконазола обычно осуществляют в стационаре, где пациенты получают ежедневно по нескольку доз лекарства. При этом под рукой должны быть адекватные средства диагностики и лечения в случае остановки сердечно-легочной деятельности, анафилаксии и шока. Припадки, по-видимому, лучше всего купировать диазепамом. Гипонатриемия может пройти при ограничении введения в организм жидкости.
Видео фармакологические, побочные эффекты противогрибковых препаратов (антимикотиков)
