Трициклические антидепрессанты (ТЦА) первого поколения дешевы и эффективны, но часто вызывают нежелательные реакции. Антидепрессанты второго поколения не всегда эффективнее, но у них меньше побочных эффектов или эти эффекты слабее. В числе антидепрессантов второй группы лофепрамин, вилоксазин и амоксапин. Передозировки лофепрамина обычно не сопровождаются гипотензией, аритмиями или комой.
Не было сообщений о смертных случаях, которые были бы обусловлены применением лофепрамина — отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами.
а) Структура и классификация. Лофепрамин — синтетический ТЦА, структурно подобный имипрамину; он активно метаболизируется с образованием дезилрамина.
б) Лекарственные формы. Лофепрамина гидрохлорид поставляется на рынки Великобритании в виде таблеток Gamanil с насечками, содержащих 70 мг лофепрамина (в форме гидрохлорида).
в) Терапевтическая доза. При лечении депрессии лофепрамин принимают перо-рально дробными дозами, от 140 до 210 мг в сутки. Сообщалось о пациенте, который принимал ежедневно по 490 мг лекарства. При применении обычной дозы (140—210 мг) лофепрамин так же эффективен, как имипрамин в дозах 75—150 мг в день, амитриптилин в дозах 30—150 мг в сутки, кломипрамин — 100 мг в день, мапротилин — 150 мг в сутки и миансерин в дозах 30—60 мг в день.
г) Токсичная доза. Двадцать один пациент проглотил лофепрамин в количествах между 0,14 и 4,9 г. У семерых симптомы отсутствовали (средняя доза 1,85 г), и у 14 пациентов были слабые симптомы. У одного пациента были глубокая кома, угнетение дыхания, потребовалась искусственная вентиляция легких, продолжавшаяся 36 ч. У пятерых была не сильная гипертензия, у пятерых тахикардия, и у нескольких отмечались антихолинергические симптомы.
О гипотензии, судорогах и сердечных аритмиях не сообщалось. Когда лофепрамин принимали вместе с другими лекарственными средствами, наблюдались гипотензия, аритмии и кома.
д) Летальная доза. В Великобритании отмечено несколько смертных случаев после приема лофепрамина. Один смертный случай произошел после приема дотиепина вместе с лофепрамином.
е) Токсикокинетика:
- Всасывание. После однократного перорального приема 210 мг лофепрамина здоровыми людьми он быстро всасывался, пиковый уровень в плазме, составляющий 140 нг/мл (лофепрамин) и 5 нг/мл (дезипрамин), достигался через 1 и 4 ч соответственно. Деметилимипрамин сам по себе является антидепрессантом.
- Распределение. Лофепрамин характеризуется высокой степенью связывания с белками (99,3 %); высока также степень связывания с белками у активного метаболита дезипрамина (98,6 %). Приблизительный кажущийся объем распределения равен 2,3 л/кг.
- Выведение. Лофепрамин частично метаболизируется с образованием дезипрамина при участии зависимой от цитохрома-450 ферментной системы при первом прохождении через печень. Он метаболизируется посредством N-дезалкилирования, гидроксилирования и глюкуронидирования. Плазменный клиренс лофепрамина — 686 л/ч. Его основные метаболиты в моче — это дезипрамин, 2-гидроксидезипрамин и его глюкуронид (2-гидроксиимодибензил) и глициновый конъюгат пара-хлорбензойной кислоты.
Средние периоды полужизни — 1,7 ч для дозы 70 мг и 2,5 ч для дозы 140 мг. Период полужизни лофепрамина в бета-фазе — около 5 ч (для других ТЦА — 24 ч.
ж) Взаимодействие лекарственных средств с лофепрамином:
- Ингибиторы моноаминоксидазы. При одновременном введении с ТЦА препарат может спровоцировать потенциально опасный для жизни синдром с лихорадкой, судорогами и комой. Эта реакция, вызванная одновременным применением с лофепрамином, проявляется на протяжении 2 нед с момента прекращения применения ингибитора моноаминоксидазы.
Симпатомиметические лекарственные средства. Деметилимипрамин может ингибировать повторное поглощение норэпинефрина в нервных окончаниях и тем самым усиливать гипертензивные эффекты норэпинефрина.
- Алкоголь. Лофепрамин способен усиливать седативный эффект алкоголя.
- Лекарственные средства, блокирующие адренергические нейроны. ТЦА могут снизить антигипертензивный эффект гуанетидина, бетанидина и дебрисокина.
з) Беременность и лактация. Не проводилось контролируемых исследований в период беременности или лактации. ТЦА экскретируются в грудное молоко. Метаболит деметилимипрамин тоже может экскретироваться в грудное молоко.
и) Механизм действия. Лофепрамин представляет собой высоколипофильное соединение; однако благодаря низкой биодоступности и замедленной абсорбции токсичность лофепрамина при передозировках может оказаться невысокой. Лофепрамин ингибирует повторное поглощение моноаминов в периферических адренергических нервах.
к) Клиническая картина отравления лофепрамином. Передозировки лофепрамина могут вызывать у людей тахикардию, гипертензию, сухость во рту, расширение зрачков, илеус, неясность зрения, головокружение, покраснение лица, гиперсаливацию, мышечную слабость и рвоту. Только в одном из 55 исследованных случаев при сильной коме возникла необходимость в искусственной вентиляции легких. О случаях гипотензии, судорог и сердечных аритмий не ообщалось.
Сухость во рту — наиболее распространенный побочный эффект. В ходе клинических испытаний наблюдались также запор, головокружение, потливость, тошнота и рвота, тремор, учащенное сердцебиение, неясность зрения, сонливость, утомляемость, головная боль и бессонница. Не выявлено корреляции между концентрацией лофепрамина в плазме и побочными эффектами. Сообщалось о том, что после применения доз 210 мг/сут развивалась обратимая периферическая невропатия.
39-летний спортсмен-бегун внезапно умер от сердечного приступа после того, как проглотил 210 мг лофепрамина. Перед смертью у него были антихолинергические неблагоприятные эффекты и учащенное сердцебиение.
л) Лабораторные данные отравления лофепрамином:
- Аналитические методы. Применяются метод газовой хроматографии (наименьшая обнаруживаемая в плазме концентрация — 1 нг/мл) и метод жидкостной хроматографии высокого разрешения с электрохимическим обнаружением (порог обнаружения — концентрация в плазме 0,5 нг/мл).
- Уровни в крови. Через 5 ч после того, как женщина проглотила 3,5 г лофепрамина, уровни лофепрамина и его основного метаболита деметилимпрамина в плазме составляли 259 и 235 нг/мл соответственно; у пациентки не было никаких симптомов. У другого пациента, проглотившего 5,6—7,2 г лофепрамина, была рвота; концентрация демстилимипрамина в плазме составляла 190 нг/мл. Следует помнить, что концентрации ТЦА в плазме обычно плохо коррелируют с токсическими эффектами. У 5 пациентов передозировки лофепрамина были выявлены по уровням в плазме лофепрамина — от 10 до 394 нг/мл и деметилимипрамина — от 34 до 235 нг/мл.
- Аномалии. При проведении клинических испытаний лофепрамина иногда выявляются гипонатриемия и повышенная активность ферментов печени. Лофепрамин, по-видимому, не вызывает удлинения интервала QRS, которое характерно для нескольких интоксикаций, вызываемых другими антидепрессантами. Пациенты с передозировкой до 4,9 г оставались в сознании (не в коме). У одного из 13 пациентов был расширенный интервал QRS. Ни аритмий, ни судорог не отмечалось. У большинства пациентов повышение активности ферментов печени было преходящим.
м) Лечение отравления лофепрамином:
- Стабилизация состояния. При передозировках лофепрамина лечение главным образом симптоматическое и поддерживающее. По локализациям необходимо обеспечить интубацию и искусственную вентиляцию легких.
- Очистка пищеварительного тракта. Промывание желудка может быть эффективным даже через 24 ч после попытки самоотравления, так как большинство ТЦА оказывают антихолинергическое действие и кишечник становится атоническим. Лаваж следует проводить через рот с трубкой, достаточно широкой для удаления таблеток. Лаваж может быть завершен введением в желудок 20—50 г активированного угля. Активированный уголь способен прервать энтерогепатическую рециркуляцию.
- Усиление выведения. Поскольку лофепрамин характеризуется высокой степенью связывания с белками и большим объемом распределения, такие методы, как гемодиализ и гемоперфузия, по всей вероятности, окажутся неэффективными.
- Антидоты лофепрамина. Антидотов нет.
- Поддерживающая терапия. Необходимо контролировать уровень сознания, дыхание и шумы в кишечнике и по показаниям проводить симптоматическое оечение. По поступлении больного в стационар необходимо провести анализ натрия в крови и тест функции печени.
