Литий применяется в качестве лекарства выбора при маниакально-депрессивных аффективных расстройствах, в качестве вспомогательного средства при лечении депрессивных нарушений, для лечения маний у детей и подростков, алкоголизма, контроля шизоаффективных расстройств, профилактики приступов мигрени и корректировки нейтропении, индуцированной химиотерапией. Это обусловливает расширение круга лиц, подверженных риску интоксикации.
Хотя литий применяют в промышленном производстве охладителей для ядерных реакторов, щелочных аккумуляторных батарей и сплавов, случаи профессиональной литиевой интоксикации редки. Для лития характерен узкий токсический терапевтический индекс, отравления чаще всего являются следствием изменения кинетики лекарственных средств в процессе регулярного терапевтического применения.
В число побочных эффектов входят чувство жажды, полиурия, статический тремор, акне, гипотиреоз и в редких случаях дизартрия, атаксия, нарушение познавательной способности и ложные опухоли головного мозга, облысение, кератодермия, псориаз на ногтях, синдром усталых ног и рабдомиолиз, обусловленный гиперосмолярным состоянием вследствие пониженной способности почечных канальцев к концентрированию.
а) Токсичная доза. Однократное проглатывание 40 мг литиевой соли на 1 кг массы тела пациентом, который ранее применял литий, способно индуцировать токсичные концентрации лития в крови (>2 мэкв/л).
б) Токсикокинетика лития:
- Биодоступность: более 95 %
- Пиковый уровень в плазме: 0,8—1,5 ммоль/л
- Время достижения пикового уровня в плазме: от 30 мин до 2 ч; при передозировках — до 72 ч
- Объем распределения: 0,6 л/кг
- Связывание с белками плазмы: < 10 %
- Период полувыведения: 24 ч
в) Взаимодействие лекарственных средств с литием. В таблице ниже представлены многочисленные виды взаимодействия лития с другими лекарственными средствами. Воздействие цисплатина на клубочки и канальцы может повысить или понизить концентрацию лития в сыворотк. Лизиноприл способен вызвать повышение концентраций лития в сыворотке и оказать токсическое действие на ЦНС. Дополнительные примеры взаимодействия с лекарственными средствами приведены в таблице ниже.
г) Беременность и отравление литием. Проспективные контролируемые исследования с участием беременных женщин, принимавших литий в I триместре беременности, позволяют сделать вывод, что прием лития не вызывает существенного увеличения числа непроизвольных или терапевтических абортов или частоты серьезных пороков развития. Если и существует связь между аномалией Эбштейна и литием, то она незначительна.
Литий ингибирует выделение гормона щитовидной железы и стимулирует образование тиреотропного гормона. У новорожденных выявлялся зоб.
По данным покогортных исследований, наилучший показатель риска серьезных врожденных аномалий детей, рожденных от женщин, принимавших литий в начале беременности, составляет около 4—12 %. Частота врожденных аномалий в контрольной группе лиц, не принимавших литий, составляет 2—4 %. Пациентки, принявшие решение забеременеть в процессе приема лития и продолжающие принимать его, должны быть уведомлены о несколько повышенном риске появления сердечно-сосудистых и других дефектов у плода.
Не выявлено различий между исследуемой и контрольной группами в отношении основных стадий развития. В еще одном исследовании отмечено повышение частоты сердечных аномалий у новорожденных, подвергавшихся внутриутробному действию карбоната лития.
Schou рекомендует соблюдать следующие общие правила: женщинам, способным рожать, в процессе лечения литием применять противозачаточные средства, перед планируемой беременностью следует прекратить прием лития; кроме того, его следует также прекратить в случае установления факта незапланированной беременности. Если анамнез женщины свидетельствует о высоком риске рецидива маниакально-депрессивного психоза, можно вновь начать лечение по завершении первой половины беременности, т. е. по завершении морфогенеза.
Беременных женщин, принимающих литий, должны обследовать акушер и гинеколог по поводу проблем и вопросов, касающихся беременности и родов. Бывает необходимо прекратить прием лития за 2— 3 дня до родов, чтобы снизить его концентрацию в организме новорожденного и предотвратить его накопление, обусловленное нарушением водно-солевого баланса в процессе родов. Лечение литием следует возобновить через несколько дней после родов, снизив при этом принимаемую дозу.
У младенцев концентрации лития в крови варьируют в пределах от 1/10 до 1/2 концентрации лития в материнском молоке. Имеется мало данных о противопоказаниях к грудному вскармливанию при приеме лития.
В период беременности следует контролировать концентрации лития и корректировать дозы. Диеты с ограниченным содержанием натрия и диуретики нужно применять с осторожностью. Дозы лития должны быть снижены с наступлением родов. Матери, решившие вскармливать детей грудью, должны следить за возможными признаками интоксикации у своих младенцев.
д) Новорожденные и литий. Литий легко проникает через плаценту. Концентрации лития в сыворотке плода примерно равны концентрациям лития в сыворотке матери. Интоксикация отмечалась у детей, родившихся у матерей, принимавших литий. Ее проявлениями были гипотонус, летаргическое состояние и цианоз. Литий может стать одной из причин синдрома "вялого младенца". Литий попадает в организм младенца с грудным молоком.
е) Локализация поражений при отравлении литием:
- Центральная нервная система. При передозировках лития прежде всего поражается центральная нервная система.
- Почки. До 5 % пациентов, в течение длительного времени принимавших литий, страдают почечной недостаточностью. Нарушены функции как клубочков, так и канальцев.
Не вызывает сомнения, что литий способен индуцировать серьезное нарушение водно-солевого обмена, проявляющееся в виде полиурии и вторичной полидипсии. Очевидны пониженная способность к концентрированию (нефрогенный несахарный диабет) и нарушенная реакция дистального нефрона на действие антидиуретического гормона (вазопрессина).
Эти симптомы в значительной степени ослабляются при прекращении приема лития или при снижении его дозы. По-видимому, также обратимым является острое гистологическое поражение дистального нефрона на участке ингибирования литием действия АДГ (антидиуретического гормона), заключающееся в набухании эпителиальных клеток и отложении гликогена.
Однократное проглатывание очень большой дозы лития не индуцирует постоянной, зависимой от дозы острой или хронической нефропатии.
- Сердечно-сосудистая система. При хронических передозировках сердечные осложнения типичны, но нечасты. Аритмии редки. Гипотензия обычно является следствием комы.
При хроническом лечении литием могут наблюдаться неоднократные остановки сердца. У пациентов, у которых в анамнезе есть заболевание соединительной ткани, могут наблюдаться остановка синусового узла и асистолия, обусловленные токсическим действием сывороточного лития.
Лечение литием даже при стабильных уровнях в сыворотке ниже 1,0 мэкв может вызвать остановку синусового узла и запаздывание реполяризации (удлиненный интервал Q—Tc). Литий может индуцировать снижение концентраций сывороточного калия. Пероральный прием добавок калия способен привести к восстановлению интервала Q—Tc, т. е. к его изменению в направлении долитиевого размера при сохранении концентраций лития неизменными. Дисфункция синусового узла — наиболее распространенный дефект проведения, обусловленный литием. И остановку синусового узла, и задержку сердечной реполяризации можно лечить пероральным приемом хлорида калия.
- Дыхательная система. Следствием тяжелой литиевой интоксикации может стать опасный для жизни острый респираторный дистресс-синдром. Его можно наблюдать у пациентов, неврологически интактных и не болеющих инфекционными болезнями. Диагноз некардиогенного отека легких с нормальной функцией желудочков должен быть подтвержден эхокардиограммой и нормальным давлением заклинивания в легочных капиллярах на фоне нормальных системных показателей перфузии.
В редких случаях передозировка лития индуцирует острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), подтверждаемый катетеризацией легочной артерии. По данным частного сообщения, пациент выжил после интубации и искусственной вентиляции, обеспечивающей положительное давление в конце выдоха.
- Щитовидная и паращитовидная железы. Литий концентрируется в щитовидной железе и может достичь уровней, в 2,5—5 раз превышающих концентрации лития в сыворотке. Литий ингибирует синтез гормона щитовидной железы и метаболитов на 5 различных стадиях: а) поглощение йода, б) иодирование тирозина, в) выделение тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), г) периферическое йодирование Т4 и Т3 и изменение воздействия тиреотропина (тиреотропного гормона — ТТГ) на щитовидную железу.
В процессе проведения литиевой терапии развивался тиреотоксикоз независимо от общего подавляющего эффекта лития на синтез и выделение гормона щитовидной железы. Долговременное лечение литием может привести к выявлению лабораторных показателей, свидетельствующих о гиперпаратиреозе (повышенное содержание кальция в сыворотке, ионизированного кальция и уровня паратгормона). Литиевая интоксикация способна обострить уже существующий гипотиреоз вплоть до остановки дыхания и гипотиреоидного отека и комы.
Литий в почках. Ионы лития легко фильтруются клубочками.
Поэтому на клиренс могут влиять различные физиологические факторы, которые снижают почечный кровотоки скорость фильтрации (например, дегидратация или гипотензия).
Реабсорбция лития происходит параллельно натрию в проксимальных канальцах и в меньшей степени в петле Генле.
В дистальных канальцах и накапливающем протоке антидиуретический гормон (АДГ) и альдостерон облегчают реабсорбцию натрия и воды, но канальцевая мембрана,
по-видимому, непроницаема для лития вдоль дистальной части.
В результате введения дистально действующих диуретиков (например, тиазидов и спиронолактона) стимулируется повышение реабсорбции лития вдоль проксимальных канальцев,
в то время как диуретики с более проксимальной активностью (например, фуросемид/фрусемид) не вызывают компенсаторного повышения скоростей реабсорбции.
Видео фармакологические, побочные эффекты препаратов лития
