Туземцы Южной Америки принимают внутрь кофеин, когда пьют матэ, т. е. настой листьев падуба парагвайского (Ilex paraguayensis). Во время типичной церемонии "матэпития" ее участник за 1—3 ч получает перорально 80—350 мг кофеина. В зависимости от дозы метаболизации кофеина происходит накопление в организме метилксантинов. Возможно, поэтому люди, пьющие много кофе, относятся к группе повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний. Прием внутрь 6—8 г кофеина юношей в возрасте 16 лет сопровождался периодом полужизни этого соединения 16 ч и его максимальной сывороточной концентрацией 470 мкмоль/л (91 мкг/мл). Юноша выжил.
а) Взаимодействие лекарственных средств с кофеином. Применение кофеина вместе с фенилпропаноламином, по-видимому, приводит к аддитивному гипертензивному эффекту. Верапамил способен ингибировать выведение кофеина. Карбамазепин и вальпроевая кислота на его метаболизацию не влияют. Фенитоин, вероятно, увеличивает клиренс кофеина и сокращает его период полужизни. Судя по исследованиям на животных, кофеин потенцирует острую токсичность кокаина и амфетамина.
б) Беременность и лактация при приеме кофеина. Многие указывают на то, что потребление высоких пероральных доз кофеина (более 300 мг/сут) во время беременности потенциально вредно (задержка внутриутробного развития, риск выкидыша), однако по поводу более низких его доз окончательных выводов сделать пока нельзя.
У младенцев экспозиция к высокому уровню кофеина в организме матери на протяжении большей части внутриутробного периода может индуцировать повышенную раздражимость, тремор и рвоту непосредственно после рождения. Потреблению матерью более трех порций кофе или колы в сутки (т. е. более 300 мг/сут кофеина из всех источников) с высокой вероятностью снижает массу тела младенца при рождении. Исследования предполагаемой связи потребления кофе с повышенным риском выкидышей и задержки зачатия пока не дали окончательных выводов.
В течение первых дней жизни у младенца отсутствуют ферменты, необходимые для метаболизации кофеина. Нарушения частоты сердечных сокращений у новорожденного, вызванные обильным приемом этого вещества матерью, могут исчезнуть за несколько суток.
Большинство женщин во время беременности потребляют менее 300 мг кофеина в день. В таких случаях неблагоприятный исход отмечается сравнительно редко.
в) Синдром кофеиновой зависимости. Кофеин имеет тенденцию вызывать у человека зависимую от дозы картину ощущений. Низкие дозы (20— 200 мг) обычно оказывают слабо выраженное субъективно положительное воздействие (улучшение самочувствия, прилив бодрости и энергии), а высокие (200—800 мг) могут привести к отрицательным последствиям (например, нервозности, состоянию тревоги), особенно у добровольцев, не привыкших к кофеину. Предварительные исследования показывают, что избыток этого вещества может вызывать интоксикацию, а прекращение его регулярного приема чревато абстинентным синдромом.
По-видимому, синдром кофеиновой абстиненции реально существует, хотя этот термин упоминается лишь в приложении к четвертому изданию "Руководства по диагностике и статистике психических расстройств" Американской психиатрической ассоциации (DSM-1V) вместе с другими категориями, требующими дальнейшего изучения. Strain и соавт. недавно опубликовали предварительные данные, подтверждающие существование особого синдрома кофеиновой зависимости, который, впрочем, еще недостаточно четко охарактеризован. Самый распространенный симптом кофеиновой абстиненции — головная боль. Обычно она начинается через 12— 24 ч после приема последней дозы кофеина и прекращается за 2—4 сут.
К другим признакам абстиненции относятся бессонница/сонливость, затрудненная концентрация внимания, апатия, пониженная работоспособность, состояние тревоги, депрессия и "гриппоподобные" симптомы (включая головную боль, быструю утомляемость, боли в мышцах и их тугоподвижность, чередование ощущений жара и холода, тошноту и рвоту). Возможны нарушения психомоторной функции, раздражительность, ринорея, спутанность сознания, профузное потоотделение, затуманенность зрения и тяга к кофеину. Тяжесть абстинентного синдрома, по-видимому, зависит от дозы кофеина.
Она наблюдалась уже после его приема в количестве 100 мг/сут, что эквивалентно примерно 1 чашке молотого кофе или 2—3 банкам содержащей кофеин "газировки" в день. Врач обязан рекомендовать пациентам, страдающим от отрицательного действия кофеина (например, чувства тревоги, сердцебиения, нарушений сна, желудочно-кишечных симптомов или компульсивной тяги к соответствующим продуктам), сократить его потребление.
г) Доза. Вряд ли умеренная доза кофе (200 мг кофеина, или 3—7 содержащих его лепешки) обладает аритмогенными свойствами, даже у пациентов с опасными для жизни аритмиями в анамнезе. Катамнестическое исследование 51 529 мужчин в США в возрасте от 40 до 75 лет не подтвердило гипотезы, согласно которой потребление кофе или кофеина повышает риск ишемической болезни сердца или инсульта.
У женщины в возрасте 23 лет, проглотившей 40 "бодрящих" капсул (смесь амфетаминов с кофеином), возникла желудочковая фибрилляция, и пациентка умерла; уровень кофеина у нее в крови составил 189 мкг/мл. У женщины в возрасте 58 лет после приема внутрь 35 г кофеина при его концентрации в крови 194 мкг/мл наблюдались множественные приступы наджелудочковой тахикардии с желудочковой бигеминией и кровяным давлением 150/110. Она получила поддерживающее лечение (промывание желудка, активированный уголь, сорбит, лидокаин, эсмолол) и выздоровела.
Прием внутрь 1,45 г кофеина мужчиной в возрасте 29 лет привел к концентрации этого соединения в крови 23,1 мкг/мл (при норме от 0,2 до 1,3 мкг/мл, т. е. 0,001—0,065 ммоль/л). Жестокое обращение с ребенком, выразившееся в насильном введении девочке 14 мес кофеиновых капсул, привело к ее смерти при уровне кофеина в крови ребенка 117,3 мкг/мл и теофиллина — 35,9 мкг/мл.
д) Передозировка кофеина:
- Взрослые. По-видимому, кофеин усиливает выведение с мочой кальция и считается фактором, предрасполагающим к остеопорозу. Потребление более 2,5 чашек кофе в день, возможно, сочетается с повышенным риском перелома шейки бедра.
е) Лабораторные данные отравления кофеином:
- Аналитические методы. Для определения диметилксантиновых метаболитов кофеина в человеческой плазме используется жидкостная хроматография высокого разрешения. Измерение концентрации теофиллина при лечении передозировок кофеина обычно не рекомендуется и может только запутать картину, если только не применяется высокоспецифичный метод.
- Уровни в крови. Ребенок в возрасте 2 лет проглотил 6 г кофеина, что привело к уровню последнего в крови 170 мкг/мл (при поступлении концентрация теофиллина составила 7 мкг/мл), возбуждению, профузному потоотделению, кровавой рвоте, эпилептическим припадкам и повышению внутричерепного давления. Пациент выжил.
По-видимому, наблюдается некоторая корреляция уровня кофеина в крови и его клинического эффекта. Эпилептические припадки отмечаются при концентрациях от 79 до 199 мкг/мл. Аритмии, кроме синусовой тахикардии, возможны при уровне кофеина выше 180 мкг/мл, а смерть наступала при 106—180 мкг/мл. Остановка сердца после перорального приема кофеина сочеталась с его концентрацией в крови 1560 мкг/мл. Пациенты с уровнями 190—200 мкг/мл выживали.
ж) Вспомогательные исследования. Судя по результатам контролируемых испытаний, фильтрованный кофе, скорее всего, не влияет на сывороточный уровень липидов. Однако не исключено, что кофе все же увеличивает смертность от ишемической болезни сердца, независимо от своей способности повышать концентрацию холестерина.
з) Лечение отравления кофеином:
1. Пациентам, принявшим внутрь потенциально летальную дозу кофеина и страдающим от опасных для жизни симптомов (сердечная аритмия, тяжелая интоксикация центральной нервной системы), может быть полезна гемоперфузия через активированный уголь.
2. Внутривенное введение глюкозы часто приводит к быстрому выздоровлению детей с острым кофеиновым отравлением. Известно, что она противодействует возбуждающему влиянию кофеина и теобромина на нервную систему. В случае индуцированных кофеином аритмий бывают полезны бета-блокаторы (например, эсмолол).
