Отравление кодеином (метилморфином) и его побочные эффекты
Нелегальные лаборатории в Новой Зеландии производили морфин и героин из имеющихся в продаже фармацевтических препаратов на основе кодеина. Для деметилирования кодеина применяются пиридина гидрохлорид, простые реактивы и оборудование. Такой способ можно использовать, если следовать известному рецепту. В результате получается характерный продукт, называемый на сленге "homebake", т. е. "домашняя выпечка".
а) Токсикокинетика кодеина. После однократного приема кодеина в дозе 30 мг максимальная плазменная концентрация наблюдается примерно через 1 ч для самого кодеина и через 1,28 ч для кодеин-6-глюкуронида. Биологическая активность последнего соединения точно не известна.
- Выведение. Кодеин метаболизируется до кодеин-6-глкжуронида (80 %), норкодеина (2 %), морфина (0,5 %), морфин-3-глюкуронида (2 %), морфин-6-глюкуронида (0,8 %) и норморфина (2,5 %). Некоторые люди не способны к О-деалкилированию кодеина до морфина, поскольку у них в организме отсутствует необходимый для этого цитохромный изофермент Р450 II DC.
Морфин-6-глюкуронид обладает более выраженным обезболивающим действием, чем сам морфин, и его плазменная концентрация выше. Кодеин-6-глюкуронид, вероятно, близок по активности к кодеину, и его уровень в плазме скорее всего выше. Период полужизни кодеина составляет 1,5 ч, кодеин-7-глкжуронида — 2,75 ч, морфин-3-глюкуронида — 2,75 ч, а морфин-3-глюкуронида — 1,7 ч.
Системный клиренс кодеина равен 2300 мл/мин, а почечный — 94 мл/мин. У кодеин-6-глюкуронида он близок к 120 мл/мин. Кодеин связывается с белками на 56 %, а кодеин-6-глюкуронид — на 34 %.
- Уровни кодеина в моче. В первые 10—20 ч после приема кодеина внутрь его соотношение к морфину в моче больше единицы. Присутствие норкодеина указывает на то, что исходным веществом был кодеин. Через 20—40 ч после его приема отношение кодеин : морфин меньше единицы, а норкодеин не обнаруживается. Через 3 сут в моче выявляют только морфин, и результаты идентичны получаемым при употреблении его самого или героина.
Почечный клиренс кодеина близок к 180 мл/мин и отрицательно коррелирует с рН мочи. Почечный клиренс кодеин-6-глюкуронида — около 50 мл/мин и с рН мочи не коррелирует. После приема одной дозы 12 % ее выводится с мочой в виде исходного вещества. Периоды выявления "общего" кодеина и "общего" морфина после доз 60 и 120 мг составляют соответственно 27/39 ч для первой группы веществ и 23/34 ч для второй.
Соотношение кодеин : морфин в моче не позволяет точно судить о типе употребленного опиата.
б) Клиническая картина отравления кодеином:
- Препараты кодеина с глютетимидом. На северо-западе штата Пенсильвании пероральные сочетания глютетимида с кодеином называют "sets" ("комплекты"). В период 1985—1987 гг. эти препараты обусловили 9 летальных исходов. Во всех случаях погибли люди, злоупотреблявшие "комплектами".
- Дигидрокодеин. Употребление дигидрокодеина (10—16 мг) приводило к острой почечной недостаточности.
в) Лабораторные данные:
1. Аналитические методы:
- Кодеин. Кодеин, норкодеин, морфин и норморфин, а также соответствующие им О-глюкуронидные конъюгаты можно количественно определять в плазме и моче человека методом жидкостной хроматографии высокого разрешения с электрохимической детекцией. Пределы выявления для кодеина, кодеин-6-глюкуронида и норкодеина составляют 5 нг/мл в плазме и 25 нг/мл в моче; для морфина — 5 и 20 нг/мл соответственно; для морфин-3-глюкуронида — 10 и 70 нг/мл; для морфин-6-глюкуронида — 5 и 50 нг/мл.
- Дигидрокодеин. Один из методов выделения и идентификации дигидрокодеина — газовая хроматография с масс-спектрометрией. Его концентрации в крови и моче определяют так же, применяя газовую хроматографию с азотно-фосфорным детектором.
- Гидрокодон. Гидрокодон (и дигидрокодеин) в сыворотке можно определять методом газовой хроматографии с электронным захватом после обработки пентафторфенилгидразином. Чувствительность теста составляет 1 нг/мл.
2. Уровни в крови:
- Дигидрокодеин. У взрослого, совершившего самоубийство с помощью дигидрокодеина, концентрация вещества в крови составляла 40 мкг/мл.
- Гидрокодон. Пероральный прием 10 мг нормальным человеком обусловливает максимальный уровень около 24 нг/мл через 2, 3 ч. У ребенка в возрасте 3 лет, получившего 15 мг гидрокодона, развилась дыхательная недостаточность, и он умер. Концентрация гидрокодона в его крови составляла 200 нг/мл. Две летальные передозировки у взрослых сочетались с уровнем гидрокодона в крови 300 нг/мл.
* Время, указанное в таблице, относится к героину. В случае долгодействующих опиатов (метадона) абстинентный синдром развивается медленнее.
** Прелюдия к ломке" начинается, как только проходит острое действие героина.
*** Пилоэрекция, т. е. "гусиная кожа", дала сленговое выражение cold turkey ("холодная индюшка"), обозначающее человека, резко "завязавшего" — полностью отказавшегося от наркотиков.
**** Внезапные мышечные спазмы ног дали сленговое выражение kicking the habit ("отпинывание привычки"), обозначающее резкий отказ от наркотиков.