Отравление клофазимином (Lamprene, В663) и его побочные эффекты
Клофазимин (Lamprene, В663) представляет собой замещенный иминофеназиновый краситель и применяется для лечения лепры с 1962 г.. Его продолжительное (в течение месяцев или лет) использование может приводить к болям в животе, анорексии, рвоте, диарее и снижению массы тела. Кристаллы клофазимина были обнаружены в тканях кишечной стенки и брыжеечных лимфатических узлах.
Продолжительное использование ведет к красноватой пигментации кожи и внутренних органов, а также мочи, кала, мокроты и пота. Развитие тяжелых желудочно-кишечных симптомов приводило к летальным исходам. Сообщений о передозировке мало. Лечение поддерживающее и симптоматическое.
а) Структура и классификация. Клофазимин — это 2-p-хлоранилин-5-p-хлорфенил-3,5-дигидро-3-изопропилиминофеназин. Он кристаллизуется в виде темно-красных призм, нерастворимых в воде, мало растворимых в этаноле и хорошо растворимых в диметилсульфоксиде.
б) Применение. Клофазимин — эффективное средство профилактики и лечения лепрозных реакций II типа (лепрозной узловатой эритемы), включая резистентные к дапсону случаи.
в) Терапевтическая доза. Клофазимин назначают в дозе 200 мг/сут 6 дней в неделю.
г) Токсикокинетика клофазимина:
- Биодоступность: 20 %
- Пиковый уровень в плазме: 0,5—1,0 мкг/мл
- Время достижения пикового уровня в плазме: 8—12 ч
- Период полувыведения: 70 сут
- Выводится в неизмененном виде: 0,1 %
д) Взаимодействие лекарственных средств. При лечении клофазимином у беременных снижается выведение эстрогенов с мочой. Клофазимин ослабляет всасывание рифампина. При длительном применении клофазимина плазменный уровень витамина А, по-видимому, снижается.
е) Беременность и лактация. Клофазимин проникает через плаценту и в грудное молоко. Кожа младенцев бывает пигментированной уже при рождении или из-за потребления лекарства с материнским молоком. У трех женщин, лечившихся клофазимином во время беременности, новорожденные дети умерли, однако причины этого неизвестны.
ж) Клиническая картина отравления клофазимином. В целом клофазимин переносится хорошо и практически нетоксичен.
- Влияние на кожу. Наиболее распространенный побочный эффект клофазимина —обратимое дозозависимое от розового до буроватого окрашивание кожи, особенно открытых участков. Возможно такое же изменение цвета пота, волос, мокроты, мочи и кала. Поздний синдром, развивающийся через несколько месяцев или лет применения высоких доз лекарства (более 300 мг/сут), включает в себя стойкую диарею, снижение массы тела и боли в животе.
Он чреват летальным исходом. Этот синдром часто сочетается с отложением клофазиминовых кристаллов в подслизистой оболочке тонкого кишечника и в лимфатических узлах брыжейки. У одного пациента, получавшего до 600 мг/сут на протяжении 3 лет, развился эозинофильный энтерит.
- Влияние на глаза. Описана ретинопатия типа "бычьего глаза". Пигментация конъюнктивы наблюдалась у пациента, получившего более 40 г клофазимина в течение 5 мес. Генерализованная дегенерация сетчатки отмечена у больного СПИДом.
- Влияние на дыхательную систему. Кристаллы клофазимина иногда обнаруживают в цитоплазме альвеолярных макрофагов.
з) Лабораторные данные отравления клофазимином:
- Аналитические методы. Для количественного определения клофазимина применяют метод тонкослойной хроматографии с чувствительностью 5 нг/г.
- Уровни в крови. Уровни клофазимина в крови в обычной клинической лаборатории, скорее всего, определить не удастся. Обычно такой анализ лишь подтверждает наличие этого лекарства (если нет соответствующих анамнестических данных), но для лечения передозировки, вероятно, не требуется.
- Вспомогательные исследования. Рентгенологические аномалии тонкого кишечника, особенно подвздошной кишки, заключаются в чередовании суженных и расширенных участков, сильной выраженности складок слизистой и присутствии четко ограниченных "полипоидных" областей.
и) Лечение отравления клофазимином:
- Стабилизация состояния. Лечение передозировки в основном симптоматическое и поддерживающее. Антидоты не известны. Промывание желудка бывает полезно в первые 6—8 ч после перорального приема. Методы усиленного системного выведения клофазимина не изучались.
- Поддерживающая терапия. При длительном применении клофазимина с интервалом 3 мес необходимо исследовать печеночную и почечную функции, определять сывороточные уровни альбумина и глобулина, а также концентрации сахара в крови натощак. В ходе применения лекарства рекомендуется периодическая (1 раз в 4 мес) офтальмоскопия.