Кетансерин является антагонистом 5-НТ1-рецепторов, по-видимому, полезным для лечения гипертензии и болезней периферических сосудов. Его передозировка чревата гипотензией и сонливостью, которые устраняют симптоматической и поддерживающей терапией. Применение кетансерина по 20—40 мг от 1 до 3 раз в сутки одновременно с калийнесберегающими диуретиками может привести к желудочковой аритмии с летальным исходом.
а) Структура и классификация. Кетансерин (R-41 468, R-49 945 [тартрат]) представляет собой 3-{2-[4(4-фторбензоил)пиперидин]этил}хиназо-лин-2,4-(1Н, ЗН)-дион. Молекулярная масса его самого равна 395,4, а его тартрата — 545,52. В Европе и некоторых других регионах кетансерин продают под названием Suprexal.
б) Применение. Кетансерин бывает полезен при лечении слабой, умеренной и тяжелой гипертензии, болезни Рейно и заболеваний периферических сосудов.
в) Лекарственные формы. Кетансерин (Serefrex в Великобритании) выпускается в ампулах, содержащих его в концентрации 5 мг/мл, и в форме таблеток по 20 и 40 мг активного вещества. Таблетки эти продолговатые, белые, с насечками и в оболочке, на которой написано "Ке20" или "Ке40" с одной стороны и "Janssen" — с другой. Меньшая таблетка содержит 27,6 мг кетансерина тартрата, что эквивалентно 20 мг кетансерина, а большая — соответственно 55,2 и 40 мг этих соединений.
г) Источник. Кетансерин представляет собой синтетическое вещество.
д) Терапевтическая доза. Пероральный прием начинают с дозы 20 мг 2 раза в сутки.
е) Токсичная доза. Начальная пероральная доза 40 мг может в течение 50 мин индуцировать сильную гипотензию, брадикардию, стойкую сонливость, тошноту и головокружение. После приема внутрь 3200 мг отмечались гипотензия, брадикардия, сонливость и прилив крови к лицу; через 24 ч пациент выздоровел. Тяжелая гипотензия возможна после внутривенного введения 10 мг или перорального приема 60 мг.
ж) Летальная доза кетансерина. Летальная доза не установлена.
з) Токсикокинетика кетансерина:
- Всасывание. После перорального введения кетансерин почти полностью (более 98 %) и быстро всасывается. Максимальные плазменные концентрации наблюдаются через 0,8—2 ч для кетансерина и через 1,6 ч для его производного кетансеринола; они составляют в среднем соответственно 127 и 119 нг/мл. С белками плазмы (главным образом с альбумином) связывается 95 % этих веществ.
- Распределение. Кетансерин широко распределяется по тканям организма; объем его распределения варьирует от 3 до 6 л/кг.
- Выведение. Кетансерин подвергается досистемной метаболизации в печени, включая восстановление до неактивного производного кетансеринола. С мочой выводится малое количество исходного вещества и 13—17 % кетансеринола. Последний медленно и частично реконвертируется в кетансерин. Этот процесс, вероятно, объясняет достаточно длительный период полужизни последнего — от 15 до 19 ч (25 ч у кетансеринола). Плазменный клиренс составляет 410 мл/мин (после внутривенного введения) и 829 мл/мин (при пероральном приеме).
- Взаимодействие лекарственных средств. Предварительный прием циметидина (снижающего желудочную кислотность) в сочетании с антацидами ослабляет всасывание кетансерина при пероральном введении. Последний не влияет на активность печеночных ферментов, однако имеет тенденцию снижать клиренс принимаемого внутрь пропранолола, увеличивая его сывороточную концентрацию (Сmax). На токсикокинетику дигоксина и дигитоксина кетансерин существенного влияния не оказывает. Если принимать его вместе с калийнесберегающими диуретиками, повышается процент случаев внезапной смерти. Такое сочетание может индуцировать чрезмерное удлинение интервала Q—T, чреватое возникновением пируэтной тахикардии и других желудочковых аритмий. Кетансерин противопоказано применять вместе со средствами, замедляющими реполяризацию или заметно ослабляющими сердечную проводимость.
- Беременность и лактация при отравлении кетансерином. Влияние кетансерина на беременных женщин, плод и лактацию исследовано недостаточно.
и) Механизм действия. Кетансерин представляет собой избирательный антагонист 5-НТ2-рецепторов, а также а2-рецепторов и Н1-рецепторов. Кроме того, он обладает слабой дофаминблокаторной активностью. Он избирательно тормозит индуцированное серотонином сужение сосудов (но не их расширение) и подавляет вызываемую им агрегацию тромбоцитов. Падение кровяного давления после использования кетансерина объясняется главным образом его способностью блокировать а1-рецепторы. По-видимому, он может предохранить от индуцируемого аденозином (но не гистамином) бронхостеноза.
к) Клиническая картина отравления кетансерином. Девушка в возрасте 16 лет с болезнью Рейно в анамнезе, приняв внутрь 3200 мг кетансерина, стала сонной и необщительной, однако полностью сохранила ориентацию и способность сосредоточиться. Кровяное давление, пульс и температура оставались у нее в норме. Конечности были теплыми. Ни тошноты, ни головной боли, ни затуманенного зрения не отмечалось. Кровяное давление держалось на уровне 90/50 мм рт.ст. в течение 12 ч при брадикардии 70 уд/мин. Через 18 ч после приема кетансерина давление поднялось до 120/80 мм рт.ст., а частота сердечных сокращений составила 90 уд/мин. Через 24 ч еще наблюдался прилив крови к лицу. Желудочковых аритмий не было.
Больная полностью выздоровела после симптоматического лечения (промывание желудка, положение с поднятыми ногами, внутривенное вливание изотонического солевого раствора).
Один пациент лечился кетансерином от невралгии и одновременно карбамазепином от депрессии. Он умер после передозировки первого средства (вероятно, 20 таблеток по 20 мг) и неустановленного трициклического антидепрессанта (количество неизвестно). Он был госпитализирован в коматозном состоянии с кровяным давлением 60/30 мм рт.ст., однако без электрокардиографических признаков желудочковой тахикардии. В крови обнаружены высокие уровни карбамазепина и кетансерина; связать летальный исход с действием какого-либо одного средства оказалось невозможно.
Девочка в возрасте 15 лет приняла запасенный ее матерью кетансерин. Было 3 пузырька, содержавших изначально 26 таблеток по 40 мг в каждом. Все емкости найдены пустыми, хотя неясно, сколько всего лекарства принято внутрь. В больнице определены следующие параметры: кровяное давление — 100/25 мм рт.ст., интервал Q—T— 0,76 с, сывороточный уровень калия — 3,0 мэкв/л. Пациентка испытывала сонливость, но аритмии не наблюдалось. Ей назначили только мониторинг — ни инфузионной, ни сосудосуживающей терапии не проводилось. Судя по соотношению кетансерин/кетансеринол (2/1), принятая доза была очень высокой. Плазменный уровень этих веществ в 10 раз превышал ожидаемый после однократной пероральной дозы 40 мг и говорил о приеме не менее 20 таких таблеток (минимум 800 мг лекарства).
С другой стороны, если учесть объем рвотных масс (100 мл), принятое количество логично было бы увеличить еще на 15—20 таблеток, т. е. пациентка могла проглотить, скажем, 36 штук.
л) Лабораторные данные отравления кетансерином:
- Аналитические методы. Плазменные уровни кетансерина измеряют с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения с ультрафиолетовой или флюоресцентной детекцией.
Предел чувствительности для метода с применением ультрафиолета варьирует от 1 до 10 нг/мл.
- Уровни в крови. Пероральный прием 3200 мг кетансерина привел (через 3 ч) к его плазменному уровню 2873 нг/мл, который через 18 ч после приема упал до 151 нг/мл. Концентрации кетансеринола составляли 1155 нг/мл через 3 ч и 1117 нг/мл через 18 ч.
- Аномалии. На обычные гематологические и биохимические параметры (функция печени, моча, электролиты, креатинин) кетансерин обычно не влияет, хотя может снижать сывороточный уровень калия.
- Вспомогательные исследования. Электрокардиограмма после приема одного лишь кетансерина может показывать удлинение интервала Q—Т. Он еще больше увеличивается при включении в схему терапии калийсберегающих диуретиков. При передозировке 3200 мг кетансерина интервал Q—Tc составил 0,53 с (больше нормы), а уровень калия понизился до 3,3 ммоль/л.
Электрокардиограмма демонстрировала, помимо удлинения интервала Q—T, желудочковую фибрилляцию с узким комплексом QRS.
м) Лечение отравления кетансерином:
- Стабилизация состояния. Лечение передозировки главным образом симптоматическое и поддерживающее. Пациентов необходимо госпитализировать в отделение интенсивной терапии с возможностями использования кислорода, кардиомониторинга и внутривенного катетера. Прежде всего надо обеспечить адекватную вентиляцию (корректировка дыхательного объема, газового состава артериальной крови, устранение цианоза). Серьезными последствиями чреваты желудочковая аритмия и гипотензия. Пациенты с помутненным сознанием должны получить кислород, налоксон, глюкозу и по показаниям — тиамин. Эпилептических припадков после передозировок кетансерина не отмечалось.
- Очистка пищеварительного тракта. В течение первых часов после передозировки можно индуцировать рвоту, сделать промывание желудка, применить активированный уголь и слабительные средства. При этом необходима защита трахеи, поскольку возможно быстрое развитие сонливости.
- Усиление выведения. Экстракорпоральные меры, такие как гемодиализ или гемоперфузия, вряд ли эффективны в связи с большим объемом распределения лекарства и его сильным связыванием с плазменными белками.
- Антидоты кетансерина. Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия кетансерина. Пациентов с передозировкой кетансерина необходимо госпитализировать в отделение интенсивной терапии, где есть условия для применения кислорода, кардиомониторинга и искусственного ускорения сердечного ритма. Госпитализация необходима всем пострадавшим с плазменным уровнем калия ниже 3,0 ммоль/л, сердечной блокадой II—III степени или увеличенным интервалом Q—T, независимо от наличия пируэтной тахикардии и других желудочковых аритмий. Гипотензию можно купировать, подняв пациенту ноги, вливая внутривенно жидкости или по показаниям сосудосуживающие амины. После отмены кетансерина желудочковые аритмии лечат электрокардиостимуляцией, ускоряющей сердечный ритм. Полезно периодически определять сывороточные уровни калия, кальция и магния.
В обычной клинической лаборатории измерить концентрации кетансерина и кетансеринола в крови бывает нелегко. Эти уровни подтверждают диагноз и могут в общих чертах коррелировать с клинической симптоматикой, однако ориентироваться на них при выборе тактики лечения нельзя.
Если плазменная концентрация калия ниже 3,0 ммоль/л, наблюдается сердечная блокада II или III степени, скорректированный интервал Q— Т превышает 500 мс или пациент уже факультативно принимал антиаритмическое средство, электрокардиографию следует продолжать до нормализации состояния.
