Отравление внутривенным иммуноглобулином и его побочные эффекты
Идеальный препарат внутривенно вводимого иммуноглобулина (ВВИГ) должен содержать структурно и функционально интактные молекулы иммуноглобулинов с нормальным биологическим периодом полужизни и нормальным соотношением их подклассов, а также высокий титр антител, соответствующих цели применения данного средства.
При этом необходимо отсутствие таких загрязнителей, как вазомоторные пептиды, эндотоксин и инфекционные агенты, особенно вирусы. Врач обязан знать, подвергался ли применяемый им ВВИГ процедурам инактивации вирусов (так называемые ВВИГ третьего поколения).
а) Структура и классификация внутривенного иммуноглобина. ВВИГ состоит в основном из IgG, хотя в препарате присутствуют следы IgA, IgM, IgE и других сывороточных белков. ВОЗ установила следующие правила получения внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ).
1. Препарат должен быть получен от группы численностью не менее 1000 доноров.
2. По крайней мере на 90 % ВВИГ должен состоять из интактных мономерных молекул IgG.
3. Концентрация IgA должна быть очень низкой.
4. Должна сохраняться опсониновая, комплементактивирующая и другая биологическая активность.
6. Все подклассы IgG должны присутствовать в соотношении, сходном с наблюдаемым в нормальном плазменном пуле.
7. Препарат должен быть по возможности чистым от потенциально вредных загрязнителей, таких как активатор прекалликреина, кинины и плазмины.
б) Применение. У симптоматических ВИЧ-инфицированных детей профилактическое применение ВВИГ, по-видимому, безопасно и существенно увеличивает время, свободное от серьезных бактериальных инфекций, если лечение начато при количестве лимфоцитов CD4+ выше 0,2 х 109/л. ВВИГ бывает полезен при зависимых от пиридоксина эпилептических припадках. Показания к применению этого средства обобщены в таблице ниже.
в) Лекарственные формы. ВВИГ получают из плазмы многих доноров. Все такие препараты в США включают в себя стабилизирующие агенты, подкислены и рекомендованы для вливания в течение нескольких часов. Возможно также подкожное и внутримышечное применение.
г) Терапевтическая доза. Рекомендуемые дозы препаратов Sandoglobulin и Gam-imune N при лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры составляют 400 мг/кг в сутки в течение 2—5 сут. При использовании препарата Venoglobulin-1 рекомендуется индукция дозой 500 мг/кг. Рекомендуемая доза препарата Gammagard при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре соответствует 1 г/кг в сутки плюс 2 повторных вливания с интервалом в 1 сут по показаниям.
При внутривенном введении больших количеств иммуноглобулина (400—2000 мг на 1 кг массы тела за 2—5 сут) иммунологические реакции организма изменяются, причем часто весьма существенно.
д) Токсикокинетика внутривенного иммуноглобина. Пиковый сывороточный уровень иммуноглобулина, измеренный сразу после внутривенного введения, коррелирует с дозой. Доза 100 мг на 1 кг массы тела приводит к среднему его повышению примерно на 200 мг/ 100 мл, а доза 500 мг/кг - на 1 г/100 мл. Через 24 ч сывороточный уровень иммуноглобулина составляет 70—80 % от пикового, а через 72 ч снижается приблизительно до 50 %. К исходному состоянию эта концентрация возвращается через 21—28 сут после вливания.
В большинстве исследований минимальной эффективной дозой считается 150 мг на 1 кг массы тела. Иммунологическую реакцию можно изменить, введя за 2—5 сут суммарную дозу 400—2000 мг/к. При гипогаммаглобулинемии дозу рассчитывают так, чтобы сывороточная концентрация IgG сразу после вливания составила не менее 800 мг/100 мл, а между дозами опускалась не ниже 200—500 мг/100 мл.
- Выведение. Период полувыведения большинства препаратов на основе иммуноглобулинов составляет 18—32 сут, что сопоставимо с данными по нативному IgG. У новорожденных этот период примерно такой же, как у взрослых. Период полужизни введенного IgG зависит от периода полужизни его отдельных подклассов. Так, у IgGl он составляет 4 сут, у IgG2 — от 23 до 25 сут, а у IgG3 - 9 сут.
- Беременность и лактация. Введение внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) на протяжении всей беременности привело к рождению здорового младенца с массой тела 3500 г. Количество баллов по шкале Апгар составило 9 и 9 через 1 и 5 мин соответственно. Живой здоровый младенец появился у матери с тяжелой идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, состояние которой улучшилось после 5 сут введения внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) в дозе 400 мг/кг в сутки. Высокие дозы внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) можно вводить недоношенным новорожденным с очень низкой массой тела; риск нарушения активности натуральных клеток-киллеров в результате этого невелик.
е) Механизм действиявнутривенного иммуноглобина (ВВИГ). При иммунодефиците главным эффектом введения внутривенного иммуноглобина (ВВИГ), по-видимому, является замещение недостающих иммуноглобулинов. При иммунорегуляторных расстройствах антиидиотипические антитела иммуноглобулинового препарата могут содействовать ретикулоэндотелиальной блокаде, увеличению количества Т-супрессоров или натуральных клеток-киллеров, а также ослаблению синтеза антител, в том числе аутоиммунных.
Механизм действия внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) при бактериальных и вирусных инфекциях неизвестен, но, скорее всего, связан с антибактериальными и антивирусными антителами препарата. Введенные антитела могут также блокировать распознавание инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами, препятствуя тем самым их иммунному разрушению.
- Аллергическая реакция. Два человека с иммунными комплексами, образовавшимися после введения внутривенного иммуноглобина (ВВИГ), жаловались на боль в животе и "стеснение в груди". У лиц с дефицитом IgA часто присутствуют IgG-антитела к IgA, поэтому у них возможна анафилактическая реакция на внутривенный иммуноглобин (ВВИГ).
Прекалликреиновый активатор, бета-липопротеин и IgA в составе препаратов внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) способны провоцировать аллергическую реакцию. Если препарат ВВИГ содержит агрегаты с антикомплементарной активностью, могут развиться вазомоторные симптомы, включая озноб, тошноту, приливы, "стеснение в груди" и стридор. Однако убедительной корреляции их выраженности с титром комплемента не обнаружено. Стабилизирующие средства, например, могут уменьшить присутствие иммуноглобулиновых агрегатов в препаратах ВВИГ. При их использовании изредка отмечались гемолиз и тромбоз.
- Гепатит. Симптоматический гепатит ни А ни В и повышенные уровни печеночных трансаминаз, вероятно, свидетельствуют о загрязненных партиях внутривенного иммуноглобина (ВВИГ). В настоящее время считается, что эти препараты не переносят гепатит ни А ни В. Аналогичным образом, при использовании внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) не отмечено ни одного случая гепатита В.
Недавнее сообщение о гепатите у небольшой группы пациентов в Италии, получавших препарат ВВИГ, предварительно проверенный на безопасность, наводит на мысль о том, что некоторые современные методы производства не дают ее стабильной гарантии. Самая значительная вспышка заболевания за последние 10 лет связана с пациентами, у которых относительно быстро (за 7 лет) нарушилась функция печени и развился цирроз. По-видимому, интенсивный курс терапии внутривенным иммуноглобином (ВВИГ) по поводу гипогаммаглобулинемии привел к распространению вируса гепатита С.
В 1994 г. препарат Gammagard был изъят производителями из продажи во всем мире в связи с подозрением на присутствие в нем вируса гепатита С. Продукт был заменен препаратом Gammagard-SD, прошедшим обработку детергентным растворителем, инактивирующим вирусы гепатита.
- Влияние не нервную систему. После применения внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) отмечались кратковременная головная боль, рвота, помутнение сознания, озноб, лихорадка, менингит и асептический менингит. По-видимому, в одном случае внутривенный иммуноглобин (ВВИГ) индуцировал тромбогенез и инфаркт головного мозга у мужчины в возрасте 84 лет с краниальным полиневритом.
- Влияние на кожу. У трех пациентов через 1—4 нед применения внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) развилась алопеция, которая прошла через 4 мес.
- Влияние на кровь. Результатом пассивного поступления в кровоток анти-А-или анти-D-антител стали 2 случая гемолиза, индуцированного внутривенным иммуноглобином (ВВИГ). Перекрестная проба перед назначением внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) предупредила бы такой эффект.
- Сверхбыстрое самостоятельное вливание: злоупотребление внутривенного иммуноглобина (ВВИГ). Сверхбыстрое вливание внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) приводило к сильному ощущению покалывания и "электрического гудения", длившемуся до 5 мин, за которым следовали дрожь, потливость, миалгия и бронхоспазм.
- Влияние на легкие. Очень редко после применения внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) наблюдается гипотензия с дыхательной недостаточностью.
- Влияние на почки. У трех пациентов после введения внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) развилась почечная дисфункция, которая во всех случаях нормализовалась после отмены препарата. Острая почечная недостаточность возможна после использования внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) у лиц с ранее нарушенной почечной функцией.
з) Лабораторные данные отравления внутривенным иммуноглобином (ВВИГ):
- Аномалии. После введения внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) мальчику в возрасте 6 лет с идио-патической аутоиммунной гемолитической анемией у него развилась обратимая нейтропения.
- Вспомогательные исследования. Введение внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) в дозе 400 мг/кг в сутки в течение 5 сут приводило к обратимому повышению сывороточного уровня креатинина у нефротических пациентов. После тяжелой реакции могут наблюдаться высокие уровни катехоламинов.
и) Лечение отравления внутривенным иммуноглобином (ВВИГ). Отрицательные эффекты часто облегчаются при снижении скорости или объема вливания. Пациентам с повторными тяжелыми реакциями, которые не купируются этими мерами, за 30 мин перед вливанием внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) можно внутривенно ввести гидрокортизон в дозе 1—2 мг/кг. Кортикостероиды способны ослабить отрицательные эффекты внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) у лиц, уже страдавших при его использовании от лихорадки, озноба, головной боли, гипертензии и боли в груди.
Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) применяли для лечения одного пациента с тяжелой реакцией на внутримышечные инъекции иммуноглобулина. Больным с анафилактической реакцией на внутривенный иммуноглобин (ВВИГ) необходимо симптоматическое и поддерживающее лечение, включая, по показаниям, введение адреналина, обеспечение проходимости дыхательных путей и адекватной вентиляции, кардиомониторинг и кислородотерапию.
