Гексахлорофен (2,4,6-трихлорфенол) был получен в 1939 г. и быстро завоевал признание как эффективное бактериостатическое средство, особенно в отношении грамположительных микроорганизмов. К 50-м годам он стал обычным ингредиентом различных косметических продуктов, включая кремы для бритья, мыло, шампуни, дезодоранты и женские гигиенические средства.
Поскольку гексахлорофен плохо растворим в воде и остается на коже после мытья, его широко используют в качестве бактерицидного средства при хирургических операциях. К 60-м годам изучение клинических случаев подтвердило его токсичность для интактной и поврежденной кожи при хроническом нанесении на нее, а также острую токсичность при случайном приеме внутрь.
Типичные симптомы — желудочно-кишечное расстройство, летаргия, лихорадка, тремор, судороги, а в тяжелых случаях кома и смерть.
Гексахлорофен весьма популярен как антибактериальное средство для ухода за новорожденными, однако обмывание всего тела недоношенных младенцев его 3 % эмульсией ассоциируется с вакуолярной энцефалопатией ретикулярной активирующей системы ствола головного мозга.
Родившиеся в срок младенцы, по-видимому, менее чувствительны к токсичным эффектам, возможно, благодаря меньшему кожному всасыванию или более активной метаболизации вещества.
В 1972 г. 204 ребенка во Франции пострадали от нейротоксичности, повлекшей 36 летальных исходов из-за загрязнения детской присыпки 6,5 % гексахлорофена. В сентябре 1972 г. FDA выпустило распоряжение, согласно которому все содержащие гексахлорофен продукты должны продаваться по рецептам.
Результаты его применения при уходе за доношенными новорожденными спорны, однако доказательств, говорящих о необходимости полного запрета вещества, в данном случае нет. Порошки, содержащие 0,5 % гексахлорофена, похоже, являются эффективными антистафилококковыми средствами и приводят к более низкой концентрации действующего вещества в крови, чем его 3 % эмульсия.
а) Лекарственные формы и применение гексахлорофена. Гексахлорофен выпускается в форме 3 % эмульсии и порошка концентрацией 0,33—0,5 %. Это полихлорированное бифенильное соединение является эффективным бактериостатическим средством, особенно при борьбе с грамположительными микроорганизмами.
б) Токсичные дозы гексахлорофена. Прием внутрь уже 10—20 мг/кг приводит к желудочно-кишечным расстройствам. У новорожденного, проглотившего 100 мг/кг, наблюдались летаргия, тремор и усиленные реакции испуга, однако долговременных последствий не развилось. Прием внутрь дозы 250 мг/кг умственно отсталым ребенком в возрасте 6 лет вызвал гипотензию, судороги и смерть.
в) Фармакокинетика гексахлорофена:
- Всасывание. Интоксикация гексахлорофеном развивается при его всасывании как через кожу, так и в желудочно-кишечном тракте. Имеющие низкую массу тела (менее 1200 г) недоношенные (менее 35 нед беременности) младенцы и новорожденные с поврежденной кожей или почечно-печеночной дисфункцией особенно чувствительны к чрескожной интоксикации в результате ежедневного купания в воде с 3 % раствором гексахлорофена.
Летальные исходы наблюдались при остром пероральном отравлении взрослых и хроническом нанесении 3 % эмульсии на сильно поврежденную кожу новорожденных (ожоги, тяжелый ихтиоз). У доношенных младенцев и детей более старшего возраста через интактную кожу проникает очень мало гексахлорофена.
- Выведение. Гексахлорофен метаболизируется печенью до глюкуронидных конъюгатов и выводится почками в неизмененном виде, но его кинетика у человека не изучалась. Период полувыведения у новорожденных, которых ежедневно купают в ванне в 3 % растворе этого вещества, варьирует от 6,1 до 44,2 ч и соответствует кинетике первого порядка. Период полувыведения увеличен при дисфункции печени, низкой массе тела при рождении и недоношенности.
г) Патофизиология отравления гексахлорофеном. Точный механизм интоксикации не известен. Неврологические симптомы у новорожденных после острой экспозиции, вероятно, обусловлены отеком мозга. Патология проявляется в губчатых изменениях миелинизированного белого вещества. Из-за характерных полых вакуолей, образующихся в результате разделения и расхождения миелиновых пластин, такое поражение называют вакуолярной энцефалопатией.
Рострокаудальное распределение вакуолизации, по-видимому, зависит от возраста: находящаяся в продолговатом мозге часть ретикулярной активирующей системы поражается в основном у недоношенных младенцев, а среднемозговая — у рожденных в срок. Хотя у детей наблюдаются диффузные области вакуолизации в мозжечке и больших полушариях, при вскрытии взрослых пациентов церебральных повреждений головного мозга не обнаруживается. Вакуолизация белого вещества отмечается не только при интоксикации гексахлорофеном.
Ее вызывают различные лекарства и химикаты, включая изониазид, триэтилолово, купризон и фенелзин.
д) Клиника отравления гексахлорофеном. Симптомы интоксикации зависят от продолжительности и типа экспозиции, а также от возраста пациента. Характерны желудочно-кишечное расстройство и энцефалопатия.
- Пероральная интоксикация. В течение нескольких часов после приема высокой дозы внутрь развиваются тошнота, рвота и диарея, которые могут прогрессировать до обезвоживания и гипотензии. Позднее появляются неврологические симптомы, включая летаргию, тики, лихорадку, затуманенное зрение и его потерю, гиперрефлексию, судороги и кому. Их максимальная выраженность наблюдается через 12— 18 ч. Наконец, через 48—60 ч после приема внутрь, развиваются сердечные аритмии, апноэ и остановка сердца. На третьи сутки симптоматика начинает улучшаться.
- Чрескожная интоксикация. Наружное применение обусловливает тошноту, рвоту, раздражительность, диплопию, гипертонию, анорексию, слабость и лихорадку. В тяжелых случаях отмечаются отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, судороги, кома и смерть. У младенцев, контактировавших с присыпкой, загрязненной 6,3 % гексахлорофена, появилась эритематозная язвенная сыпь в паху, соответствующая кожному поражению, вызываемому высокой дозой гексахлорофена у крыс.
- Тератогенность. Гексахлорофен проникает через плаценту у мышей и накапливается в нервной ткани. Эпидемиологическое исследование женщин с профессиональной экспозицией к этому веществу наводит на мысль о повышенном риске врожденных аномалий у их потомства.
е) Лабораторные данные отравления гексахлорофеном. У доношенных новорожденных, ежедневно принимавших ванну с 3 % раствором гексахлорофена, его уровень в крови обычно ниже 0,1 мкг/мл (до 0,65 мкг/мл). Прием внутрь 3 % эмульсии младенцем с массой тела 2800 г через 24 ч обусловил концентрацию вещества в крови 88 мкг/мл, однако пострадавший выжил без последствий. Летальный исход отмечался у младенцев с уровнями гексахлорофена в крови от 3 до 16 мкг/мл, а взрослые выживали при 23—74 мкг/мл.
В общем клинические эффекты плохо коррелируют с концентрацией этого средства в крови, и для недоношенных младенцев безопасный уровень гексахлорофена в крови не установлен.
ж) Лечение отравления гексахлорофеном:
- Стабилизация состояния. Непосредственную опасность для жизни представляют припадки и угнетение дыхания. Лучшим средством их лечения является диазепам, обычно купирующий судороги при таком отравлении. В тяжелых случаях надо внимательно следить за газовым составом артериальной крови и частотой дыхания. Обезвоживание чревато гипотензией, которую можно устранить вливанием жидкости и электролитов.
- Очистка пищеварительного тракта. В первые часы после приема гексахлорофена внутрь в дозах больше 10—20 мг/кг рекомендуются стандартные меры по очистке пищеварительного тракта: сироп ипекакуаны, промывание желудка, активированный уголь, слабительные. Активированный уголь гексахлорофен не адсорбирует.
- Усиление выведения. Перитонеальный диализ существенных количеств гексахлорофена после его случайного приема внутрь не удалил. Потенциально полезны гемоперфузия и серийное введение активированного угля, однако клинически их применение не испытывалось.
- Поддерживающая терапия. Следят за водно-электролитным балансом. При тяжелом отравлении назначают мониторинг в течение нескольких дней в отделении интенсивной терапии по поводу возможного развития аритмий, гипотензии и апноэ.
