Дисульфирам широко применяется во всем мире как противоалкогольное средство (Antabuse). Несмотря на большое число пользующихся им людей и высокую частоту отрицательных побочных реакций, сообщения о передозировке этого средства относительно редки.
Тиурамсульфиды, включая инсектициды и фунгициды, синонимы дисульфирама приведены ниже.
а) Алкогольные провокационные пробы. Рекомендации изготовителя (США):
1. Пероральный прием дисульфирама в дозе 500 мг/сут в течение 1—2 нед.
2. Затем медленный прием внутрь 15 мл (не более 30 мл) неразбавленного виски.
3. Во время пробы пациенту необходима госпитализация или эквивалентное медицинское обслуживание, включая доступность кислорода.
б) Рекомендации изготовителя (не в Америке):
Первый день 4 таблетки (800 мг) дисульфирама;
Второй день 3 таблетки (600 мг) дисульфирама;
Третий день 2 таблетки (400 мг) дисульфирама;
Четвертый день 1 таблетка (200 мг) дисульфирама;
Пятый день Провокация: 15—30 мл чистого этанола.
в) Рекомендации фирмы Brewer. Постоянная доза дисульфирама в течение 5 сут — 2 нед. Алкогольная провокация в амбулаторных условиях.
1. 12 мл бренди (5 мл этанола) на пустой желудок.
2. Если реакции (прилива крови к лицу) через 20 мин нет, дают еще 25 мл бренди (примерно 10 мл этанола). Обычно это вызывает лишь заметное покраснение лица с тахикардией и небольшим снижением кровяного давления. Если и в этот раз реакции нет, повторяют пробу через 1 нед, повысив дозу дисульфирама.
г) Токсичная доза. Интоксикация у детей возможна после перорального приема 2,5 дисульфирама.
д) Токсикокинетика. Дисульфирам метаболизируется в печени до сероуглерода.
е) Механизм действия дисульфирама:
1. Дисульфирам ингибирует ферментативное окисление ацетальдегида до ацетата, происходящее в печени при нормальной метаболизации этанола. Это лекарство конкурирует с никотинамидадениндинуклеотидом за альдегиддегидрогеназу. Если после введения дисульфирама принято небольшое количество этанола, концентрация ацетальдегида в крови до 5—10 раз превышает уровень, наблюдаемый после приема такой же дозы спирта в обычных условиях.
Высокая концентрация ацетальдегида в крови чревата специфическими неприятными симптомами дисульфирам-этаноловой реакции (ацетальдегидного синдрома). По мнению других специалистов, многие из этих симптомов обусловлены метаболитом лекарства — сероуглеродом.
2. Дисульфирам метаболизируется эритроцитами и печенью до диэтилдитиокарбамата (ДДК). ДДК ингибирует фермент дофамин-бета-гидроксилазу (DBH), хелатируя входящую в его структуру медь. Возможно, это и дает наблюдаемую при дисульфирамэтаноловой реакции гипотензию, поскольку означает падение уровня норадреналина. Однако в одном клиническом исследовании снижения активности DBH в периферической крови не отмечено.
3. Происходит ингибирование микросомной метаболизации лекарств в печени.
4. Сероуглерод, один из метаболитов дисульфирама, может реагировать с пиридоксаль-5-фосфатом, ингибируя моноаминоксидазу. Это чревато также дефицитом пиридоксина, а следовательно, снижением уровня гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге и припадками.
5. Дисульфирам полностью ингибирует эритроцитарную альдегиддегидрогеназу (ALDH) на 36—120 ч. Активность этого фермента можно измерять для оценки того, насколько точно соблюдает пациент режим антиалкогольной терапии. Поскольку активность ALDH полностью восстанавливается только при тотальном обновлении эритроцитов (через 120 сут), внепеченочная метаболизация ацетальдегида остается в значительной степени подавленной еще долгое время после отмены дисульфирама.
В результате у алкоголиков-"рецидивистов" повышается уровень образовавшегося из этанола ацетальдегида в крови, если они снова начнут пить всего через несколько дней после прекращения курса дисульфирама.
6. Дисульфирам, ингибируя ALDH — один из ферментов, необходимых для превращения дофамина в гомованилиновую кислоту, — может привести к падению ее уровня в спинномозговой жидкости. Это соответствует повышению концентрации дофамина и снижению содержания норадреналина в центральной нервной системе.
ж) Моносульфирам (тетраэтилтиураммоносульфид; 25 % спиртовой препарат Tetmosol) — это пестицид и акарицид, применяемый наружно для лечения чесотки. После приема алкоголя он может вызвать дисульфирамоподобную реакцию. На свету моносульфирам фотохимически превращается в дисульфирам.
