Отравление дифеноксилатом с атропином (Lomotil) и его побочные эффекты
Отравление препаратом Lomotil — пример сочетанной передозировки опиата и антихолинергического агента, которая, по-видимому, опаснее для жизни детей, чем взрослых, дает поздние отрицательные эффекты и, по крайней мере у детей, не демонстрирует корреляции между принятой дозой и тяжестью интоксикации.
Годовой отчет за 1990 г. Национальной системы сбора данных Американской ассоциации токсикологических центров включает 1654 случая отравлений дифеноксилатом/атропином, в том числе 1004 ее случая у детей в возрасте до 6 лет и 2 летальных исхода.
В 1991 г. в годовом отчете той же системы зарегистрировано 1644 случая такой передозировки, включая 10 тяжелых и 51 умеренно тяжелый; летальных исходов не зарегистрировано.
а) Структура и классификация. Дифеноксилат представляет собой синтетическое производное фенилпиперидина, близкое к меперидину (Demerol), алфапродину (Nisentil), анилеридину (Leritine), фентанилу (Sublimaze) и его производным (China White).
б) Источник. Lomotil — это синтетический продукт. Его коммерческие названия в США — Lomotil (фирма Searle), Diphenatol (фирма Rugby), Elmotil (фирма Elder), Enoxa (фирма Reid-Provident), Lofene (фирма Lannett), Lonox (фирма Geneva Generics), LoTrol (фирма Vanguard). Low-Quel (фирма Halsey) и SK Dipenoxylate (фирма Smith, Kline & French). В других странах его выпускают как препараты Diarsed (Франция), Reasec (Италия, Швейцария) и Retardin (Дания, Норвегия, Швеция).
в) Применение. Дифеноксилат/атропин — противодиарейный агент, часто применяемый при "диарее путешественников". Он продлевает время прохождения содержимого по кишечнику, действуя на его мускулатуру.
г) Лекарственные формы. Одна таблетка или 5 мл жидкого препарата содержат 2,5 мг дифеноксилата гидрохлорида и 0,025 мг (25 мкг) атропина сульфата (субтерапевтическое количество последнего добавляется для профилактики злоупотребления).
д) Терапевтическая доза. Начальная доза для взрослых составляет 5 мг 4 раза в день. Дети в возрасте от 1 года до 12 лет должны принимать перорально раствор: 0,3—0,4 мг/кг в 1 сут дробными дозами. Суточная поддерживающая доза составляет 1/4 терапевтической.
е) Токсичная доза. Согласно имеющимся данным, минимальная доза, вызвавшая симптомы отравления, — 2 таблетки. В другой серии наблюдений токсичными оказались 6 таблеток. Самая низкая известная летальная доза — 1,2 мг/кг. Пероральный прием 20 таблеток ребенком в возрасте 2 лет привел к остановке сердца и дыхания и смерти, тогда как аналогичная доза у другого пациента такого же возраста не вызвала никаких симптомов. Возможно, в последнем случае количество принятого препарата было определено неправильно. У взрослых 15—30 таблеток не вызывают угнетения дыхания и комы.
ж) Токсикокинетика отравления дифеноксилатом с атропином:
- Всасывание. После перорального приема дифеноксилат/атропин легко всасывается в пищеварительном тракте. При передозировке всасывание замедляется в связи с ослаблением моторики: такая задержка составляет до 30 ч. Дифеноксилат и его соли плохо растворимы, что делает маловероятным парентеральное злоупотребление.
- Распределение. Кажущийся объем распределения дифеноксилата — 4,6 л/кг, а атропина — примерно 2—4 л/кг. Пиковый плазменный уровень как дифеноксилата, так и его активного метаболита дифеноксиловой кислоты достигается за 2 ч. Возможно, для метаболизации существенное значение имеет кишечно-печеночная рециркуляция.
- Выведение. Главный метаболит — образующаяся в печени дифеноксиловая кислота — как антидиарейный агент в 5 раз активнее дифеноксилата. После применения терапевтической дозы период полужизни его самого составляет 2,5 ч, а кислоты — 4,4 ч. При передозировке период полужизни может достигать более 12 ч. Дифеноксилат выделяется с калом (49,2 %) и мочой (13,7 %) в виде продуктов конъюгации за 96 ч. Менее 0,1 % дифеноксилата и менее 0,8 % дифеноксиловой кислоты экскретируется с мочой в свободном состоянии.
з) Взаимодействие лекарственных средств. Дифеноксилат ингибирует микросомную ферментную систему печени, поэтому увеличивает период полужизни веществ с зависящей от нее скоростью выведения.
и) Лактация. Эти соединения проникают в грудное молоко.
к) Клиническая картина отравления дифеноксилатом с атропином. Атропин может воздействовать на детей до, во время и после проявления опиоидных эффектов.
Симптомы дифеноксилатного (опиатного) отравления от умеренных до тяжелых появляются через 2—3 ч после перорального приема и включают снижение частоты пульса, замедленное угнетенное дыхание, сонливость, судороги и кому. Возможны боли в животе или панкреатит. Зрачки сужены, а в связи с гипоксией головного мозга возможна корковая слепота. Иногда наблюдаются цианозная кожа, гипотермия и мышечные фасцикуляции. Основные компоненты отравления дифеноксилатом/атропином — угнетение дыхания и кома. Взрослые, по-видимому, менее чувствительны к опиатной интоксикации, чем дети.
При передозировке симптомы, особенно кома и угнетение дыхания, могут появиться только через 30 ч из-за ослабления моторики пищеварительного тракта. Опиатные эффекты (угнетение центральной нервной системы и дыхания, миоз) проявляются всегда и обычно преобладают над признаками атропиновой интоксикации, которые иногда вообще не заметны. В связи с этим отравление дифеноксилатом/атропином следует считать передозировкой долгодействующего опиоида, включающей в ряде случаев антихолинергический компонент.
По-видимому, корреляция между пероральной дозой и выраженностью симптомов передозировки слабая. Терапевтическая доза может вызвать у детей признаки сильной атропинизации. Определить токсичную дозу для них невозможно. Симптомы могут отреагировать на лечение, но рецидивировать спустя длительное время (24—36 ч). В связи с большим периодом полувыведения (12—24 ч) дифеноксина (дифеноксиловой кислоты) при передозировке такой рецидив угнетения дыхания и других опиатных эффектов после кажущегося выздоровления, вероятно, обусловлен накоплением именно этого метаболита.
Сообщалось всего о двух случаях злоупотребления дифеноксилатом. В одном из них этим веществом заменяли метадон. Принимая ежедневно 100—125 таблеток плюс 2 унции (примерно 60 мл) настойки опия, взрослый пациент стал страдать от сухости во рту, затуманенности зрения и тахикардии, т. е. эффектов, типичных для атропина в составе препарата Lomotil. Если не удавалось достать этот продукт, развивался синдром опиатной абстиненции.
Одно сообщение о восьми детях с передозировкой дифеноксилата/атропина (Lomotil) и обзор 28 других описанных в литературе передозировок этого препарата у маленьких детей позволяют сделать следующие выводы.
• У маленьких детей с такой интоксикацией не всегда признаки атропинизма проявляются на несколько часов раньше, чем симптомы опиоидной передозировки. Эта схема отмечена только у 4 из 36 пациентов (11 %). В 21 случае (58 %) действие атропина проявляется до, во время или после эффектов опиоида, а у 15 пациентов (42 %) наблюдались только последние.
• Действие опиоида отмечается всегда, поэтому интоксикацию дифеноксилатом/атропином следует считать передозировкой долгодействующего опиоида с возможным, но не обязательным антихолинергическим компонентом.
• В большинстве случаев действие атропина продолжается 2—12 ч, хотя у одного пациента атропинизм проявился только через 18 ч после перорального приема.
• Замедленное опорожнение желудка и атония, вероятно, являются причинами развития угнетения центральной нервной системы и дыхания только через 15—18 ч после перорального приема. Рецидирование дыхательной дисфункции после кажущегося выздоровления при передозировке дифеноксилата/атропина, возможно, обусловлено накоплением активного метаболита дифеноксилата (дифеноксиловой кислоты, или дифеноксамина) с сывороточным периодом полужизни, вдвое большим, чем у него самого.
л) Лабораторные данные отравления дифеноксилатом с атропином. В большинстве клинических лабораторий плазменные уровни дифеноксилата определить нелегко. Его концентрация в плазме и моче не играют особой роли при лечении передозировки (см. раздел "Клиническая картина"), поскольку быстрое превращение в дифеноксиловую кислоту обычно делает его практически невыявляемым. Следует периодически определять газовый состав артериальной крови (рН, РаСО2, РаО2), который позволяет следить за адекватностью дыхания.
В одной серии наблюдений никаких изменений уровней сывороточных электролитов, мочевинного азота крови, глюкозы в крови и цереброспинальной жидкости, гемоглобина, гематокрита и количества лейкоцитов не отмечено.
- Аналитические методы. Определение в плазме дифеноксиловой кислоты, главного метаболита дифеноксилата, проводится методом газовой хроматографии — масс-спектрометрии и радиоиммунологического анализа.