Отравление диэтилгексилфталатом (ДЭГФ) и его побочные эффекты
а) Применение фталатэфиров. Из винилового полимера делают мешки для крови и вспомогательные элементы, используемые для забора, переработки, хранения и введения донорской крови и ее переработки. Он же применим и в других областях, при производстве кровезаменителей, одежды для защиты от дождя, обуви, отделки мебели, покрытий для пола, скатертей, ширм для душа, упаковки для пищевых продуктов и детских игрушек. Чтобы придать полимеру пластичность, в него необходимо ввести химические добавки, именуемые "пластификаторами". Доля последних в конечном продукте достигает 30—40 % по массе.
Из поливинилхлорида (ПВХ) или винилидинхлоридных (ВДХ) сополимеров изготавливают тонкую прозрачную липнущую пленку для упаковки ("Cling films"). Для обеспечения гибкости изделий из ПВХ- и ВДХ-сополимеров в них необходимо вводить пластификаторы. Из числа последних в производстве упомянутой липнущей ПВХ-пленки используются ди-2-этилгексиладипат (ДЭГА) и другие полимерные продукты. Поступление ДЭГА в организм человека с пищей резко снизилось, но на сегодняшний день оно составляет примерно 8 мг в сутки. Никаких побочных эффектов при таком уровне зафиксировано не было.
Поступление АТБЦ за счет применения полимерных пленок, наоборот, увеличилось с 0,05 мг/сут в 1987 г. до 1,5 мг/сут.
В одном из британских правительственных докладов излагается рекомендация не использовать липнущие пленки для приготовления пищи в духовке или в микроволновой печи. Поскольку пластификаторы жирорастворимы, такие пленки не следует использовать для завертывания продуктов с большим содержанием жира. У человека кислые метаболиты ДЭГА выводятся с мочой за 24 ч.
б) ДЭГФ. Наибольшее распространение, особенно в производстве медицинских принадлежностей, нашел сложный эфир фталевой кислоты, известный как диэтилгексилфталат (ДЭГФ). Он популярен во всем мире. ДЭГФ не вступает в химические связи с пластиком, а физически растворяется в нем. ДЭГФ обладает способностью диффундировать из поливинилхлоридных мешков в среду в присутствии циклоспорина, миконазола, тенипозида, этопозида, хлордиазепоксида, сурфактанта на основе полисорбата-80, полиоксиэтилированного касторового масла и сред, используемых в препаратах "Paclitoxel" и "Docetanel".
Следовательно, существует вероятность высвобождения пластификатора из полимерного изделия. Вещество практически нерастворимо в воде, но растворимо в жирах и способно переходить в продукты питания, в которых присутствуют липофильные компоненты, жиры и липиды. Норматив ПДК-ВСВ OSHA в отношении возможного проникновения в организм человека составляет 5,0 мг/м3.
Общая структурная формула наиболее широко применяемых фталатэфиров
б) Токсикокинетика фталатэфиров:
- Всасывание. ДЭГФ может попадать в организм через легкие, кожу или желудочно-кишечный тракт, в том числе при проглатывании вещества. Он легко образует аэрозоли, быстро всасывается при пероральном проникновении. ДЭГФ абсорбируется главным образом в форме недеэстерифицированного метаболита МЭГФ.
Гидролиз вещества осуществляется клетками слизистого эпителия, крови и других тканей. В организме человека ДЭГФ удается обнаружить в малых концентрациях после проникновения через желудочно-кишечный тракт, если внутрь не попало слишком большое количество химиката, способное исчерпать возможности организма к его гидролизу. МЭГФ вступает в окислительные реакции и образует 13 и более различных метаболитов, выводимых с мочой.
- Распределение. Осуществление полного заместительного переливания 21-дневной крови взрослому человеку с массой тела 70 кг означает, что внутривенно ему вводят 300 мг ДЭГФ, т. е. 4—5 мг/кг. При однократной заместительной гемотрансфузии новорожденному в организм ребенка попадает 0,8—3,3 мг/кг ДЭГФ и 0,05—0,20 мг/кг МЭГФ. Концентрация вещества в плазме при этом составит 5,8 и 19,6 мкг/мл, но она быстро снижается. ДЭГФ исчезает из крови с периодом полувыведения, равным 28 мин. Клиренс ДЭГФ происходил со скоростью примерно 78 мл/мин на м2.
Максимальные уровни МЭГФ в плазме достигали 5 мкг/мл. Период полувыведения составлял около 10 ч. На больных, постоянно находящихся на гемодиализе по поводу почечной недостаточности, на каждый сеанс ДЭГФ воздействует в количестве 105 мг (от 23,8 до 360 мг). Концентрация в крови при этом достигает 1,9 мкг/мл для ДЭГФ и 1,3 мкг/мл для МЭГФ. Средняя концентрация фталевой кислоты в крови составляет 5,2 мкг/мл. Кажущийся объем распределения — 2,8 л/м2 (примерно 0,06 л/кг).
- Выведение. В экспериментах на добровольцах установлено, что примерно 4,5—15 % ДЭГФ после перорального введения (от 10 до 30 г) выводится в виде метаболитов с мочой. Эти окисленные метаболиты (2-этилгексановая кислота (ЭГК) и 2-этил-5-гидроксигексановая кислота (5-ОН-ЭГК)) выводятся в составе глюкуронидов.
- Токсичность. Если исходить из результатов исследований на животных, ДЭГФ потенциально токсичен вследствие действия на сердце, легкие, печень и репродуктивные органы у мужчин. До настоящего времени не описано никаких видов патологии, которая могла бы сопутствовать применению данного химического вещества. Однако имеются данные, согласно которым большинство больных мужского пола, находящихся на гемодиализе, становятся стерильными в результате атрофии яичек. Кроме того, у постоянных пациентов отделений гемодиализа весьма часто выявляют поликистоз почек.
Ограниченные данные позволяют говорить о том, что воздействие на человека фталатов в пределах установленных "нормативов" не приводит к потенциально цитотоксиче-ским эффектам. Поскольку не проводилось никаких серьезных исследований в отношении лиц, многократно получающих инфузионную терапию, установить причинно-следственные связи между влиянием рассматриваемого класса веществ и почечной патологией пока не удается.
Не замечено, чтобы вдыхание паров ДЭГФ вызывало бронхообструктивный синдром. Действие на тех, кто работает в атмосфере, насыщенной парами смеси фталатов, проявляется в транзиторном раздражении верхних дыхательных путей. МЭГФ приводит к развитию бронхиальной гиперреактивности у крыс. Описаны случаи, когда после многократного и интенсивного применения систем для переливания крови наблюдались некротизирующий дерматит и гепатитоподобный симптомокомплекс из-за контакта с пластификаторами. В одном из исследований указывалось на полинейропатию, но в другом о ней не упоминалось.
У одного больного в возрасте 59 лет наблюдались рецидивирующие вспышки некротизирующего дерматита, которые точно совпадали по времени с сеансами гемодиализа, выполнявшегося с использованием поливинилхлоридных систем.
