Отравление декстрометорфаном и его побочные эффекты
а) Структура и классификация декстрометорфаном. Молекулярная масса декстрометорфана (ДМ) равна 271,4. Переводной коэффициент для его концентраций составляет 3,6 : мкг/мл х 3,6 = мкмоль/л; мкмоль/л : 3,6 = мкг/мл.
Основные пути метаболизации — О- и N-деметилирование с последующей конъюгацией. В течение 24 ч после введения в организм менее 2,5 % дозы удаляется с мочой в неизмененном виде. Кроме того, обнаружение 15 ранее неизвестных метаболитов и производных декстрометорфана свидетельствует о существовании дополнительных путей его разрушения. Неизвестно, связаны ли эти метаболические процессы с генетическим полиморфизмом ферментов, описанным для о-метилирования.
б) Взаимодействие лекарственных средств. Декстрометорфан (ДМ) представляет собой субстрат с высоким сродством к ферменту дебризохингидроксилазы (P450IIDC) и конкурентно ингибирует реакции с участием P450IIID6. Субстратами для этого фермента служит более 30 лекарственных средств, метаболизация которых, таким образом, может нарушаться в присутствии декстрометорфана. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) повышают уровень серотонина в центральной нервной системе, блокируя его окислительное дезаминирование.
Декстрометорфан является специфичным ингибитором пресинаптического поглощения серотонина и увеличивает его внеклеточную концентрацию. В результате совместное применение декстрометорфана и ИМАО чревато "серотониновым синдромом", описанным в отдельной статье на сайте.
в) Патофизиология отравления декстрометорфаном. Нейротоксичность эндогенных возбуждающих аминокислот, в частности глутамата, считается одним из механизмов гибели нейронов центральной нервной системы в условиях гипоксии и ишемии. Блокада синаптической передачи с участием специфических постсинаптических глутаматных рецепторов (особенно N-метил-D-аспартатных-МА) может защитить нервные клетки.
Декстрометорфан является мощным антагонистом МА-рецепторов и, похоже, действительно предохраняет головной мозг от гипоксически-ишемического поражения у подопытных животных (например, от ишемии сетчатки). Первоначально клинические исследования декстрометорфана (ДМ) проводились с участием пациентов с риском церебральной ишемии (60 мг 4 раза в сутки). Работы в этом направлении продолжаются. Возможно, физическая зависимость от опиатов и толерантность к ним объясняются блокадой этими наркотиками аспартатергических и глутаматергических рецепторов, особенно МА.
Поскольку декстрометорфан снижает реактивность МА-рецепторов, не исключено его использование для лечения героиновой зависимости.
г) Клиническая картина отравления декстрометорфаном:
- Острая интоксикация. При остром отравлении декстрометорфаном наблюдаются симптомы на уровне центральной нервной системы (сверхвозбудимость и беспокойство, летаргия, атаксия, невнятная речь, тремор), поражения глаз (включая нистагм и различные изменения зрачков), а также профузное потоотделение и гипертензия.
Этим средством злоупотребляют несовершеннолетние, которые описывают сильную эйфорию после его приема, а при отмене — сильную тягу к новой дозе и дисфорию. Многие эффекты интоксикации, вероятно, вызываются активным метаболитом ДМ декстрофаном. Декстрометорфана гидробромид может обусловить бромидное отравление (головную боль, апатию, раздражение, невнятную речь, психоз, дрожь, атаксию, галлюцинации, кому, похудание и угреподобную сыпь).
- Декстрометорфан пролонгированного действия. Клиническое контролируемое исследование позволяет предполагать, что после применения декстрометорфана пролонгированного действия (120 мг/сут) возрастает частота сложных парциальных эпилептических припадков.
д) Лабораторные данные отравления декстрометорфаном:
- Аналитические методы. Для одновременного определения декстрометорфана, декстрорфана, 3-гидроксиморфинона и 3-метоксиморфина в плазме и моче применяют жидкостную хроматографию высокого разрешения. Чувствительность этого метода составляет 0,5 нг/мг для 3-гидроксиморфинона и 3-метоксиморфина и 1 нг/мл для декстрометорфана и декстрорфана в плазме. Хотя декстрометорфан структурно сходен с опиоидами, однократный или двукратный пероральный прием терапевтической дозы вряд ли приведет к ложноположительиому результату 6-часового скрининга на опиоиды в моче с помощью радиоиммунологического анализа с ферментативным усилением.
- Уровни в крови. Вскрытие двух лиц, умерших после перорального приема неизвестных количеств декстрометорфана, продемонстрировало его сывороточные уровни 9,2 и 3,3 нг/мг. У метода газовой хроматографии чувствительность составляет 50 нг/мл для ДМ и около 25 нг/мл для декстрорфана. Путем анализа слюны можно выявить сильно- и слабометаболизирующие дебризохинокислительные фенотипы, различающиеся метаболическим отношением декстрометорфан/декстрорфан.
Для выявления у детей дебризохинокислительных (метаболическое отношение декстрометорфан/декстрорфан в моче) и N-ацетилирующих (метаболиты кофеина) фенотипов можно давать испытуемым 30 мг декстрометорфана вместе с 25—40 мг кофеина. Этот неинвазивный метод применяют для оценки полиморфизма метаболизации лекарств в различных группах детей.
е) Лечение отравления декстрометорфаном:
- Очистка пищеварительного тракта. В острых случаях, связанных с приемом внутрь дозы более 10 мг/кг, следует подумать об очистке желудка. Если пациент испытывает сонливость или с момента приема декстрометорфана прошло более 15 мин, активированный уголь и/или промывание желудка, вероятно, предпочтительнее сиропа ипекакуаны. Исследований с контролем, подтверждающих эффективность активированного угля или слабительных средств, не проводилось.
- Антидоты декстрометорфана. Некоторые авторы рекомендуют вводить налоксон: 0,4— 2,0 мг внутривенно взрослому с повторением дозы по показаниям каждые 2—3 мин до суммарного количества 10 мг. Симптоматических пациентов, реагирующих на налоксон, необходимо наблюдать не менее 4—6 ч. Если принимались пролонгированные препараты декстрометорфана, может потребоваться непрерывное внутривенное вливание антидота.
У троих детей с передозировками декстрометорфана (5—21 мг/кг) развились неврологические симптомы, включая кому, нистагм, мидриаз, атаксию и дистонию. Все трое быстро отреагировали на насыщающие дозы налоксона 0,03— 0,36 мг/кг. Двоим после первоначального введения антидота в количествах 0,03 и 0,22 мг/кг проведено непрерывное его вливание со скоростью 0,03 и 0,13 мг/кг в 1 ч соответственно.
- Поддерживающая терапия. Пациентов со стойкими сердечно-сосудистыми или неврологическими симптомами, вероятно, лучше госпитализировать для наблюдения. Лицам, злоупотребляющим декстрометорфаном, необходима адекватная психосоциальная помощь. Налоксоновая терапия дала неоднозначные результаты.
