Концепция антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов начала складываться с открытием последних в 1972 г.. С тех пор вышло множество статей по связи гистаминовой фармакологии с лечением пептической язвы (примерно 4500 в последнее десятилетие).
Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) в 1977 г. одобрило применение циметидина при лечении язвы двенадцатиперстной кишки, синдрома Золлингера—Эллисона и других гиперсекреторных состояний. С тех пор эти антагонисты стали самыми популярными в мире лекарствами: их принимало приблизительно 20 млн человек.
Традиционные антигистаминные средства являются антагонистами определенных индуцируемых гистамином реакций. Рецепторы, с которыми связано их антигистаминное действие, называются Н1. Однако некоторые индуцируемые гистамином реакции (например, желудочная секреция кислоты) блокируются другими соединениями, известными как Н2-антагонисты.
Примерами веществ этой группы служат циметидин и ранитидин. Передозировки циметидина наблюдаются не часто, но могут приводить к серьезным последствиям; известен один летальный исход после приема внутрь неустановленного количества циметидина с диазепамом и дигоксином.
Гистаминовые Н3-рецепторы находятся не только в центральной нервной системе, но и в периферических тканях, где выполняют тормозные функции. Этот новый тип рецепторов, вероятно, надо добавить к списку пресинаптических рецепторов, которые регулируют процессы нервной передачи в желудочно-кишечном тракте. Однако еще неясно, способны ли играть какую-нибудь клиническую роль их агонисты или антагонисты.
а) Структура. Циметидин сходен по химическому строению с гистамином. У него также есть имидазольное кольцо, но боковая цепочка длиннее. У Н1-антагонистов нет ни имидазольного, ни фуранового (как у ранитидина) кольца.
б) Источник. Циметидин — синтетическое химическое соединение, выпускаемое фирмой SmithKline Beecham Laboratories (Филадельфия) под названием Tagamet.
в) Применение. Циметидин разрешен FDA для кратковременного лечения активной язвы двенадцатиперстной кишки, профилактики ее рецидивов у пациентов, которым при таких рецидивах, скорее всего, будет показано хирургическое вмешательство; для кратковременного лечения активной доброкачественной язвы желудка (до 8 нед), а также лечения патологических гиперсекреторных состояний (например, синдрома Золлингера—Эллисона, системного мастоцитоза, множественных эндокринных аденом).
г) Лекарственные формы. Циметидин выпускается в форме таблеток (по 200, 300 и 400 мг), раствора (300 мг/5 мл) и флаконов для инъекций (300 мг/2 мл) по 2 мл (одна доза) и 8 мл (несколько доз). Рекомендуемая пероральная доза составляет 300 мг 4 раза в день, или 800—1200 мг/сут.
д) Токсичная доза циметидина. Пероральная доза 300 мг повышает у большинства пациентов базальное значение рН желудочного сока минимум на 5,0 в течение более 2 ч. Более 90 % угнетения кислотной секреции наблюдается на протяжении 4 ч после приема. Тяжелые последствия не часты. У здоровых людей после разового приема внутрь больших количеств циметидина неврологических симптомов не отмечалось.
Недавно сообщалось о бессимптомном приеме тремя взрослыми людьми доз, соответствующих 20 г лекарства. В одном случае его уровень в крови через 3 ч после передозировки составил 45,8 мкг/мл. При этом терапевтическая концентрация циметидина в крови, связываемая с сокращением наполовину стимулированной секреции кислоты, колеблется от 0,25 до 1,00 мкг/мл. Женщина в возрасте 39 лет скончалась после разового приема внутрь 24 г циметидина.
е) Токсикокинетика циметидина:
- Всасывание. Циметидин применяют перорально, внутривенно и внутримышечно. В первом случае он всасывается полностью. После приема 300 мг с пищей пиковый уровень в крови достигается через 45—90 мин и держится выше 0,5 мкг/мл не менее 4 ч. Отмечались два пика: в течение первых 2 ч и затем через 3—5 ч.
- Распределение. Циметидин распределяется широко. Примерно 13—25 % связывается с белками крови. Кажущийся объем распределения составляет 1,4—4,3 л/кг (в среднем 2,1 л/кг).
- Выведение. Примерно 15 % циметидина метаболизируется в печени. В неизмененном виде с мочой выводится 70 %, а с калом — около 10 %. Период полувыведения у человека составляет 1,9—2,2 ч.
- Взаимодействие лекарственных средств. Циметидин, как и другие замещенные имидазольные соединения, прочно связывается с оксидазной системой цитохрома Р450, участвующей в печеночной метаболизации некоторых лекарств. Он также ослабляет кровоток в печени и может препятствовать выведению метаболизированных там лекарств, например пропранолола. На почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации циметидин существенно не влияет.
Циметидин изменяет окислительную метаболизацию в печени многих лекарств, но обычно не затрагивает реакций конъюгации. По-видимому, он не влияет на глюкуронидирование таких веществ, как оксазепам, фенпрокумон и морфин. Способность циметидина ингибировать печеночную метаболизацию, вероятно, связана с наличием в его структуре имидазольного кольца, как и у других соединений сходного строения, которые известны как ингибиторы метаболизации лекарств (кетоконазола, миконазола, итраконазола, метронидазола, омепразола).
К важным взаимодействиям с участием циметидина относятся следующие:
1. Плазменная концентрация этанола возрастает по сравнению с действием плацебо.
2. Сильные антациды подавляют всасывание циметидина, когда их принимают вместе с ним, но не отдельно.
3. Взаимодействие с морфином чревато летальным исходом. Морфин интенсивно извлекается из крови печенью, и его метаболизация зависит от печеночного кровотока. Циметидин, ослабляя последний, может усилить потенциально летальное воздействие морфина на центральную нервную систему.
4. У одного астматика, принимавшего циметидин, а также у курящих и некурящих теофиллин накапливался до потенциально токсичного сывороточного уровня.
5. Клиренс фенитоина снижался при включении циметидина в схему его приема у здоровых добровольцев.
6. Сывороточный уровень лидокаина возрастал, а равновесный объем его распределения и клиренс падали при одновременном назначении циметидина. При одновременном приеме обоих средств возможно усиление симптомов лидокаиновой интоксикации.
7. Циметидин способен пролонгировать действие антикоагулянтов, бензодиазепинов, многих бета-блокаторов, дигоксина, прокаинамида, верапамила, кофеина, карбамазепина, салицилатов, метронидазола, хинидина, морфина и теофиллина, а также приводит к изменению окислительной метаболизации в печени многих из этих средств. Значение таких взаимодействий (например, с бензодиазепинами) с клинической точки зрения бывает минимальным.
Циметидин не ингибирует неокислительную метаболизацию лекарств, например глюкуронидирование оксазепама и лоразепама у человека.
8. Нестероидные противовоспалительные средства повышают биодоступность антагонистов Н2-рецепторов, а те в свою очередь уменьшают объем распределения первых.
9. Пробенецид снижает почечный клиренс циметидина, уменьшая как фильтрационный, так и наблюдаемый секреторный клиренс.
ж) Беременность и лактация. Циметидин проникает через плацентарный барьер и секретируется в женское молоко. Исследований передозировок у беременных не проводилось. Предварительные неподтвержденные данные об использовании антагонистов Н2-рецепторов (циметидина и ранитидина) наводят на мысль о том, что эти соединения вряд ли представляют тератогенную опасность для человека.
з) Клиническая картина отравления циметидином:
Побочные эффекты:
- Центральная нервная система. Циметидин проникает через гематоэнцефалический барьер и может вызвать сонливость, спутанность сознания, беспокойство, летаргию, возбуждение, зрительные галлюцинации, эпилептические припадки и невнятность речи. Такие симптомы чаще проявляются у пожилых и педиатрических пациентов, при использовании высоких доз средства, а также при почечной и/или печеночной недостаточности.
Однако очень высокие плазменные концентрации цимети-дина после его передозировки у ранее здоровых людей не ассоциировались с интоксикацией центральной нервной системы.
Циметидин может привести к экстрапирамидным расстройствам, включая паркинсонизм, подергивания лица, дискинезию, хорею и острую дистонию. Отмечались сенсорные и двигательные периферические невропатии.
- Кровь. Изредка наблюдались гранулоцитопения (лейкоцитов не более 2000/мкл) и количество нейтрофи-лов не более 1000/мкл, однако эти случаи были осложнены присутствием серьезной фоновой болезни или применением других лекарств. После приема терапевтической дозы отмечен 1 случай летальной апластической анемии, возможно, в результате идиосинкразической реакции. Изредка наблюдалась тромбоцитопения.
- Почки. После приема терапевтических доз отмечалось кратковременное повышение сывороточного уровня креатинина. Применение циметидина привело к 1 случаю острого интерстициального нефрита, но, возможно, это была аллергическая реакция. О действии на почки при передозировке не сообщалось.
- Эндокринная система. Наблюдались, хотя и не систематически, гинекомастия, антиандрогенные эффекты, снижение плазменного уровня тестостерона и повышение сывороточной концентрации пролактина. У пациентов с первичным гиперпаратиреозом снижение уровня иммунореактивного паратгормона в крови не сочеталось с уменьшением общей сывороточной концентрации кальция. О действии на эндокринную систему при передозировках не сообщалось.
- Сердечно-сосудистая система. Н2-рецепторы присутствуют в миокарде и периферических кровеносных сосудах. Их стимулирование приводит к положительным инотропным и хронотропным реакциям. Применение циметидина сочеталось с несколькими случаями брадикардии, гипотензии, прекращения активности синусового узла и остановки сердца после быстрого внутривенного вливания лекарства, особенно если вводилось более 200 мг быстрее чем за 4—5 мин серьезно больным пациентам.
Остановка сердца после внутривенного применения циметидина наблюдалась у 5 больных. Один выздоровел с остаточной церебральной дисфункцией, один умер через 14 сут от почечной недостаточности. Об уровнях лекарства в их крови данных нет. Кардиотоксич-ность отмечается редко.
- Печень. Реакции, наблюдавшиеся в печени, связаны с аллергией.
- Рак желудка. Циметидин может вызывать частичное или полное заживление злокачественной язвы желудка. Убедительных данных о его канцерогенности нет.
- Сальмонеллез. Neal и соавт. на основе предварительного контролируемого исследования предположили, что текущее применение Н2-антагонистов предрасполагает к сальмонеллезам.
Передозировка. При передозировке могут наблюдаться головокружение, невнятность речи, спутанность сознания, расширение зрачков, дезориентация и сонливость с профузным потоотделением и приливом крови к лицу или без них. Сердечно-сосудистые симптомы описаны выше.
Обзор 881 случая передозировки (до 15 г циметидина) демонстрирует отсутствие симптоматики в 79 % из них. Серьезных медицинских осложнений и летальных исходов ни у детей, ни у взрослых не отмечено. У нескольких пациентов наблюдались рвота, брадикардия и сонливость, но последствия были несущественными или вообще отсутствовали.
и) Лабораторные данные отравления циметидином. Плазменные уровни циметидина, по-видимому, слабо коррелируют с симптоматикой и с трудом определяются в обычной клинической лаборатории. В 8 случаях передозировки концентрации этого вещества в крови составляли от 18,7 до 57 мкг/мл. Все пациенты выздоровели.
Для количественного анализа циметидина применяют метод жидкостной хроматографии высокого разрешения. Судя по клиническим симптомам, полезны исследования печеночной и почечной функций, электрокардиографический мониторинг, электроэнцефалография и/или анализ костного мозга или эндокринологические тесты.
к) Лечение отравления циметидином. В связи с отдельными случаями кардиологических расстройств, несмотря на кажущуюся нетоксичность циметидина, у поступающих в клинику пациентов следует контролировать состояние дыхательных путей, вентиляции и кровообращения с учетом возможных эпилептических проявлений и дизритмии.
Если с момента перорального приема лекарства прошло не более 4 ч, в отсутствие эпилептических припадков, комы и при сохранении рвотного рефлекса необходимо стимулировать опорожнение желудка; если рвотный рефлекс подавлен, предпочтительно промывание желудка после эндотрахеальной интубации или с непрерывным отсасыванием.
Доказательств того, что форсированный диурез усиливает выведение циметидина, нет. Эффективность гемоперфузии и гемодиализа никакими данными не подтверждается. Антидоты не известны. Эпилептические припадки надо купировать внутривенным введением диазепама. Аритмии можно лечить обычными антиаритмическими средствами (например, брадикардию — атропином, а желудочковые аритмии — лидокаином). Основной упор делается на поддерживающие и симптоматические меры.
Ограниченный опыт лечения передозировок не позволяет рекомендовать какие-либо специфические средства. Гемодиализ, возможно, полезен, но данных об этом недостаточно. Перитонеальным диализом удается удалять не более 20—30 мг лекарства в сутки.
Лабораторный мониторинг включает клинический анализ крови (с подсчетом количества тромбоцитов), исследование печеночной и почечной функций, подсчет сперматозоидов и определение протромбинового времени (если пациент принимал также пероральный антикоагулянт). Существенных отклонений лабораторных показателей после передозировки циметидина не наблюдалось.