Фенформин и родственные ему бигуаниды (метформин, буформин) продаются в Европе и во многих странах мира.
а) Источник. Бигуаниды являются синтетическими химическими соединениями.
б) Применение. Бигуаниды назначают перорально для лечения слабого — умереннотяжелого стабильного инсулиннезависимого сахарного диабета (типа II), обычно у пациентов в возрасте старше 40 лет, страдающих ожирением и чаще всего приобретших эту болезнь в зрелом возрасте.
в) Механизм действия. У всех бигуанидов примерно одинаковый в своей основе механизм фармакологического действия. Они индуцируют усиление периферической утилизации глюкозы, ослабление печеночного глюконеогенеза [8] и уменьшение кишечного всасывания глюкозы, витамина B12 и желчных кислот.
Обычно бигуаниды не понижают уровня сахара в крови у здоровых людей, если только одновременно они не принимали этанол или другие гипогликемические средства и не страдают тяжелой печеночной недостаточностью. Фенформин выступает как сахаропонижающее средство преимущественно у диабетиков и у страдающих от недоедания пациентов, а на нормально питающихся людей не действует. Его стандартная доза, введенная здоровому человеку, лактат-ацидоза не индуцирует. Фенформин действует только в присутствии инсулина и не повышает плазменного уровня последнего.
г) Клиническая картина отравления бигуанидами:
- Голова, уши, глаза, нос и глотка. Наблюдались отсутствие роговичных рефлексов и неподвижные расширенные зрачки.
- Желудочно-кишечный тракт. У пациентов с отравлением фенформином отмечались тошнота, рвота, диарея, абдоминальные спазмы, анорексия, снижение массы тела, дискомфорт и боли в эпигастральной области, а также кровавая рвота.
- Кожа. Кожа может быть сухой и горячей, а пациент обезвоженным. Наблюдалась и гипотермия.
- Лактат-ацидоз. Huckabee впервые четко определил и классифицировал лактат-ацидоз. Это состояние способны вызвать все три бигуанида, однако частота его возникновения при применении фенформина намного выше, чем в других случаях.
Диагностируют лактат-ацидоз обычно путем исключения других причин метаболического ацидоза, учитывая как клиническое состояние пациента (острое развитие, изменение ясности сознания, гипервентиляция, диарея, рвота), так и лабораторные данные (метаболический ацидоз с увеличенным анионным дефицитом, низкий сывороточный уровень бикарбоната и рН, повышенная концентрация калия при нормальной или пониженной концентрации хлорида в сыворотке, увеличение в крови уровня лактата и отношения лактат/пируват).
Лактат-ацидоз бывает по своей этиологии первичным, вторичным (вызванным болезнями, связанными с гипоксемией) или идиопатическим. При метаболическом ацидозе с большим анионным дефицитом дифференциальная диагностика должна включать диабетический кетоацидоз (при обычно повышенном сывороточном уровне бета-гидроксибутирата и ацетоацетата), уремический ацидоз, пероральное потребление некоторых веществ (салицилатов, паральдегида, метанола, этанола, этиленгликоля, изониазида) и лактат-ацидоз.
Происхождение лактат-ацидоза до сих пор до конца не выяснено, однако фенформин может, действуя на клеточные мембраны, подавлять окислительное фосфорилирование, приводить к тканевой аноксии и усиливать периферическое потребление глюкозы (эффект Пастера), обусловливая тем самым усиленное образование молочной кислоты и гипогликемию.
При индуцированном бигуанидами лактат-ацидозе смертность составляет 50—75 %; она ниже у пациентов в возрасте моложе 60 лет, не страдающих от сердечнососудистых, печеночных, почечных или инфекционных болезней и других патологий, ведущих к повышенному продуцированию лактата, в частности шока, диабетического кетоацидоза, последствий хирургического вмешательства, легочной недостаточности, алкоголизма, снижения массы тела или недоедания. Опубликован прекрасный обзор токсического действия бигуанидов.
д) Лабораторные данные отравления бигуанидами:
- Аномалии. Бигуаниды могут индуцировать увеличение соотношений лактат/пируват (в норме 10:1), гидроксибутират/ацетоацетат, аланин/пируват, а также концентраций 3-бета-гидроксибутирата и свободных жирных кислот. Уровень глюкозы в крови бывает пониженным, нормальным или повышенным. У некоторых детей и взрослых отмечается тяжелый ацидоз при нормальном уровне сахара в крови; в ряде старых сообщений указывается, что фенформин способен индуцировать внезапный ацидоз у взрослых пациентов с концентрацией глюкозы в крови в пределах нормы и в отсутствие гликозурии.
Часто наблюдается лейкоцитоз (20 000—60 000/мкл). Возможна тромбоцитопения. Плазменный уровень инсулина обычно не повышен.
Смерть может наступить даже после коррекции сывороточных уровней бикарбоната и рН, если концентрация лактата в сыворотке все еще слишком высока.
е) Вспомогательные исследования. Газовый состав артериальной крови и уровни электролитов иногда указывают на метаболический ацидоз с высоким анионным дефицитом. Могут обнаруживаться аномалии почечной функции (повышенный сывороточный креатинин, протеинурия).
