Острая интоксикация из-за передозировки чаще наблюдается при использовании короткодействующих бензодиазепинов мидазолама и триазолама, а также среднедействующего флунитразепама, чем при приеме диазепама, лоразепама и нитрозепама.
Смерть, вызванная одними бензодиазепинами в отсутствие других сильных токсинов или серьезных патологий, наблюдается не часто, хотя возможна даже у людей, не достигших пожилого возраста. Она отмечалась после передозировок флунитразепама, диазепама, нитразепама, альпразолама, триазолама, темазепама и флуразепама.
а) Применение. Бензодиазепины применяются как анксиолитические, седативные, снотворные, противосудорожные агенты и миорелаксанты.
б) Токсикокинетика бензодиазепинов представлена в таблице ниже.
в) Беременность и лактация. Причинно-следственной связи между тератогенезом и применением бензодиазепинов не установлено. Высокие концентрации диазепама и его активных метаболитов отмечались до 12 сут после рождения у младенцев, чьи матери принимали от умеренных (10—15 мг) до высоких (90 мг) доз этого средства.
У таких новорожденных наблюдалось значительное угнетение центральной нервной системы, варьирующее от синдрома вялого младенца с гипотонией, летаргией, угнетением дыхания, гипотермией и гипорефлексией до простой сонливости и потери аппетита. У новорожденных, получавших лоразепам, отмечались эпилептические припадки, продолжительные гипотония и угнетение дыхания.
Laegreid и соавт. в Швеции в одном контролируемом исследовании описали неврологические аномалии в течение неонатального периода у младенцев, чьи матери принимали бензодиазепины на ранних сроках беременности. Отмечены также дисморфии, включая черепно-лицевые аномалии: низкую переносицу, короткую глазную щель, эпикантальные складки, короткий вздернутый нос, не вполне правильные и/или низко посаженные ушные раковины, гипопластическую нижнюю челюсть.
Эти наблюдения не подтверждены в другом шведском исследовании. Возможно, неучтенными факторами были одновременный прием алкоголя и наркомания. В этом плане необходимы дополнительные контролируемые исследования.
Неонатальная экспозиция к бензодиазепинам, содержащимся в грудном молоке, эквивалентна примерно 5 % материнской дозы. После их внутриутробного воздействия и попадания в организм ребенка с грудным молоком у новорожденных возможны симптомы абстиненции: раздражительность, плаксивость, нарушение сна, тремор, эпилептические припадки.
Одна кормящая мать принимала альпразолам в течение 9 мес, состояние абстиненции продолжалось у нее 3 нед. Младенец, похоже, также страдал от ее симптомов. Появление их иногда наблюдается лишь через 1—2 нед после отмены препарата.
г) Дети. Прием внутрь бензодиазепинов редко представляет угрозу для жизни детей. Отравление следует включать в дифференциальную диагностику при изолированной атаксии. При передозировке бензодиазепинов в детском возрасте следует учитывать возможность сознательного введения им этих препаратов родителями.
д) Механизм действия. Стимуляция b-рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМКЬ-рецепторов) открывает в рецепторном комплексе канал для хлорид-ионов и, таким образом, облегчает их прохождение через мембрану нервных клеток. Это снижает разность потенциалов между наружной и внутренней сторонами мембраны, блокируя способность клетки проводить нервные импульсы.
Комплекс ГАМКА/бензодиазепиновый рецептор — хлоридный ионофор.
Показаны рецепторы для ГАМК, барбитуратов и бензодиазепиновых лигандов.
Агонисты ГАМК-рецептора (например, ГАМК, мусцимол) и его антагонисты (например, бикукуллин) связываются с ГАМКд-рецептором;
барбитураты, как считается, связываются со специфическим участком распознавания около хлоридного ионофора;
агонисты бензодиазепинового рецептора (например, диазепам), его антагонисты (например, флумазенил) и обратные агонисты (например, 6,7-диметокси-4-этил-3-карбометокси-b-карболин) связываются с бензодиазепиновым рецептором.
А. Рецепторный комплекс в инактивированном состоянии — хлоридный канал закрыт.
В. Рецепторный комплекс активирован — хлоридный канал открыт.
Активация индуцируется ГАМК или ее агонистами, связывающимися с ГАМК-рецептором, или барбитуратами. При этом происходят конформационные изменения комплекса, приводящие к открытию хлоридного канала.
В результате хлорид-ионы поступают в нейрон, и он гиперполяризуется. Частота открытия хлоридного канала в присутствии ГАМК увеличивается агонистами бензодиазепинового рецептора.
ГАМК — гамма-аминомасляная кислота; БЗ — бензодиазепиновый.
Основные метаболические пути для выведения бензодиазепинов из организма человека.
"Окисление Р450" означает метаболизацию в печени оксидазной системой со смешанной функцией, включающей в себя цитохром Р450.
Пунктирная стрелка соответствует возможному пути метаболизации.
По сравнению с окислением глюкуронидирование обычно происходит быстрее и не подавляется при нарушении печеночной функции.