Аймалин-моноэтанолат — антиаритмическое лекарственное средство класса IС. обладающее свойствами препаратов класса IA; неблагоприятное воздействие аймалина на сердечно-сосудистую систему подобно эффекту хинидина. Это синтетический препарат, белый или слегка желтоватый порошок с запахом, похожим на запах спирта.
Аймалин был впервые открыт в 1931 г. среди алкалоидов раувольфии и в течение примерно трех десятилетий свободно продавался. Таким образом, накоплен значительный опыт по его применению. В Париже аймалин стал причиной 38 случаев отравления, 9 с летальным исходом. В Германии наиболее часто применяются антиаритмические лекарственные средства класса IС — аймалин, праймалин, пропафенон и флекаинид.
По данным ряда наблюдений, проводившихся в Германии (Берлин), передозировки аймалина в 4 случаях привели к летальному исходу. Острые интоксикации, как правило, следствие попыток суицида у взрослых и несчастных случаев с детьми. Как и другие лекарственные средства, оказывающие неблагоприятное воздействие на проводящую систему сердца и/или на сократимость сердца (например, таких, как хинин, хинидин, дигиталис, гликозиды, хлорохин), аймалин при передозировке обусловливает высокую летальность.
а) Источник. Аймалин — это очищенный алкалоид, выделяемый из раувольфии. Он не обнаруживает седативных свойств, характерных для других алкалоидов из этого растения.
б) Применение. Аймалин применяют при остром начале желудочковой аритмии, не поддающейся лечению лидокаином, и при синдромах предвозбуждения.
в) Лекарственные формы. Аймалин для инъекций представляет собой стерильный раствор в воде с рН 4—6. Во Франции выпускается аймалин для перорального приема — кардиоритмин (Cardiorythmine), каждая доза содержит 200 или 500 мг. Выпускается также комбинированный препарат с бутабарбиталом.
г) Токсичная доза. Поддерживающая терапевтическая доза равна 150— 400 мг в сутки. 56-летняя женщина умерла через 1,5 ч после приема 2500 мг аймалина, а 4-летний ребенок погиб, проглотив 850 мг препарата. Однако три пациента выжили после введения доз 1050 мг, 2240 мг и 750 мг. Не выявлено никакой корреляции между приемом сверхвысоких доз и смертельным исходом. Летальные интоксикации наблюдались даже в случаях, когда доза аймалина всего в 10 раз превышала однократную терапевтическую дозу 50 мг.
д) Токсикокинетика аймалина:
- Всасывание. Аймалин вводят перорально и внутривенно. Биодоступность составляет примерно 5 % пероральной дозы.
- Распределение. Полупериод распределения аймалина — 6 мин. Кажущийся объем распределения — от 2 до 3 л/кг. Приблизительно 75 % аймалина в плазме связывается с плазменным белком, имеющим степень сродства с альфа-1-кислотным гликопротеидом.
- Метаболизация. Из мочи было экстрагировано 20 различных ацетилиро-ванных метаболитов. Основной метаболит — гидроксиаймалин. Существует также N-оксид. Токсичность перорального аймалина может быть обусловлена насыщением метаболического фермента, которое приводит к повышению концентраций препарата в плазме.
- Выведение. После инфузии 50 мг в течение 5 мин период полужизни аймалина составляет 95 мин. Около 5 % дозы аймалина экскретируется в неизмененном виде с мочой. Ухудшение функции печени или кардиогенный шок вызывают снижение общего плазменного клиренса аймалина. После ферментативной индукции фенобарбиталом общий плазменный клиренс аймалина повышается в 5 раз.
- Взаимодействие лекарственных средств. Микросомальные ферментативные индукторы печени, например фенобарбитал, ускоряют метаболическое преобразование аймалина и усиливают его экскрецию. Пациенты, находящиеся под анестезирующим воздействием галотана или флуотана, более чувствительны к аймалину.
- Беременность и лактация. Не проводилось контролируемых исследований, чтобы установить безопасность аймалина, введенного в период беременности, для матери и плода.
е) Механизм действия. Аймалин — антиаритмическое лекарственное средство класса IС, подобное флекаиниду, энкаиниду и цибензолину, но одновременно он обладает свойствами антиаритмических средств класса IA (например, хинидина, прокаинамида, дизопирамида). Он уменьшает сердечную возбудимость, замедляет сердечный ритм и увеличивает предсердно-желудочковое время проведения. В высоких дозах аймалин оказывает отрицательный инотропный эффект; но предсердно-желудочковые и внутрижелудочковые блокады не характерны.
Подобно хинидину, его быстрое внутривенное инъецирование обусловливает асистолию, фибрилляцию желудочков и сосудистую недостаточность. Препарат может вызвать поражение центральной нервной системы, приводящее к угнетению дыхания, судорогам и смерти.
ж) Клиническая картина отравления аймалином. Сообщалось о случайных интоксикациях, особенно у детей. У ребенка в возрасте 4,5 лет развилась атриовентрикулярная блокада I степени с удлинением интервала Q—T. Его лечили методами поддерживающей терапии, и ребенок выздоровел. Пациент в возрасте 24 лет, проглотивший 2240 мг аймалина, потерял сознание, впал в шоковое состояние, затем у него начались генерализованные судороги по типу клонических; пациент выздоровел после применения метараминола и инфузионной терапии.
При поступлении в клинику его QRS был 0,28 с, а интервал Q—T— 0,92 с. Наблюдалась картина, характерная для блокады левой ножки пучка Гиса, а через 30 ч электрокардиограмма снова стала нормальной и пациент выздоровел. Подобная динамика наблюдалась еще у одного 24-летнего пациента, который проглотил 750 мг аймалина и выздоровел. Остановка сердца наблюдалась у пожилых пациентов после внутривенного введения аймалина. 4-Летний ребенок умер через 3 ч после того, как проглотил около 850 мг аймалина.
Остановка сердца наблюдалась в 9 из 38 случаев передозировок. У пациентов отмечались расстройства проводимости сердца, включая брадикардию и тахикардию. Сердечные симптомы в наибольшей степени выражены через 1—2 ч после передозировки.
Передозировки аймалина ассоциируются с желудочно-кишечными симптомами (тошнота, рвота). У 17-месячного ребенка после проглатывания 250 мг препарата наблюдались атаксия, клонико-тонические эпилептические припадки, потеря сознания и апноэ.
з) Лабораторные данные:
- Аналитические методы. В молекулу аймалина очень трудно ввести радиоактивную метку. Экстрагирование мочи дихлорметанолом и изопропанолом сопровождалось расщеплением глюкуронида. Экстракты ацетилировали и анализировали методом газовой хроматографии с масс-спектрометрией.
- Уровни в крови. Определение концентраций аймалина после внутривенного введения показывает, что желательные терапевтические концентрации варьируют в пределах от 1 до 3 мкг/100 мл и что 15 мкг/100 мл — это токсическая доза. После перорального приема аймалин в крови не обнаруживается. У 4-летней девочки, умершей через 3 ч после проглатывания 850 мг лекарства, концентрация аймалина в крови составляла 5,5 мкг/мл.
У 56-летней женщины, умершей через 2,5 ч после проглатывания 2500 мг аймалина, содержание препарата в крови составляло 10 мкг/мл. После того как 57-летний мужчина проглотил 1000 мг аймалина, в пределах 150 мин концентрация лекарства у него в крови составляла 3 мкг/мл, а в моче — 12,6 мкг/мл; на второй день аймалин больше не обнаруживался в крови, в то время как в моче его концентрация составляла 6,09 мкг/мл.
Аймалин и некоторые из его производных, например праймалин и детаймиум, являются антиаритмическими средствами классов IA/IC в соответствии с классификацией Vaughan Williams. Детаймиум применяли в бывшей Германской Демократической Республике. Рекомендуемые терапевтические дозы детаймиум-битартрата (3 х 25 мг/сут) близки к соответствующим дозам праймалин-битартрата (3—6 х 20 мг/сут).
Передозировки детаймиума могут привести к асистолии и остановке сердца, что обусловлено высокими концентрациями препарата.
и) Лечение отравления аймалином:
- Стабилизация состояния. Вскоре после передозировки возможны остановка сердца и тяжелые, опасные для жизни аритмии; первоочередные меры после поступления больного в клинику предусматривают внутривенные вливания, контроль за деятельностью сердца, измерение дыхательного объема и оксигенацию.
- Очистка пищеварительного тракта. До промывания желудка целесообразно установить трансвенозный кардиостимулятор, поскольку промывание желудка сопровождается раздражением блуждающего нерва и индуцированием брадикардии, особенно у пациентов, поступивших в клинику с брадикардией или с признаками нарушения проводимости вследствие применения антиаритмических средств.
Если необходимо промывание желудка с предварительной эндотрахеальной интубацией, эту процедуру следует начать в первые несколько часов после передозировки, учитывая возможность внезапного быстрого возникновения сердечных аритмий. Полезно применение активированного угля. Ни эффективность промывания желудка, ни эффективность применения активированного угля в случаях передозировок аймалина не проверялись в ходе контролируемых клинических испытаний.
Если у пациента нет клинических симптомов и нормальная электрокардиограмма, в дальнейшем лечении нет необходимости. Внутрижелудочковую блокаду (QRS > 0,12 с) можно лечить, внутривенно вводя бикарбонат натрия. Если при желудочковых аритмиях введение бикарбоната натрия неэффективно, следует попытаться применить кардиоверсию. В случае остановки сердца необходимы обычные процедуры сердечно-легочной реанимации.
- Усиление выведения. Большой объем распределения и высокая степень связывания с белками плазмы, как правило, исключают возможность эффективной экстракорпоральной детоксикации (например, посредством гемодиализа, гемоперфузии, перитонеального диализа.
- Антидоты аймалина. Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия. Всех лиц, принявших сверхвысокие дозы аймалина, необходимо поместить в отделение интенсивной терапии. По поступлении больного следует организовать постоянный электрокардиографический контроль. В некоторых случаях нужен аппарат искусственного кровообращения. Возможны остановка и фибрилляция желудочков с последующим расширением комплекса QRS.
