Отравление 4-аминопиридином и его побочные эффекты
4-Аминопиридин применялся в Европе как репеллент, отпугивающий птиц. Хотя его продажа в США не узаконена Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA), он используется некоторыми медицинскими центрами для лечения рассеянного склероза и после травмы спинного мозга.
Применимость лекарства ограничена его тенденцией индуцировать эпилептические припадки. 3,4-Диаминопиридин (3,4-ДАП), один (пероральная доза 60 мг/сут) или в сочетании с пиридостигмином, также используется при лечении миастеноподобного синдрома Итона — Ламберта, причем и его обычная дозировка (60 мг/сут) вызывала эпилептические припадки. 4-Аминопиридин (4-АП) испытывался при передозировках верапамила и как средство, снимающее нервно-мышечную блокаду. Его передозировка чревата эпилептическими припадками и желудочно-кишечными расстройствами.
а) Структура. Молекулярная масса 4-аминопиридина равна 94,2. Это соединение продается под фирменными названиями Avitrol и Pymadine.
б) Применение. 4-Аминопиридин применялся внутривенно для купирования эффектов недеполяризующих миорелаксантов. Кроме того, его назначали перорально и внутривенно при лечении синдрома Итона — Ламберта, рассеянного склероза, тяжелой миастении, хореи Гентингтона и болезни Альцгеймера, для снятия нервно-мышечной блокады при ботулизме и пациентам с неполным поперечным повреждением спинного мозга.
4-Аминопиридин применялся также как репеллент против птиц — в виде 0,5—3 % примеси к зерновым приманкам, хотя продаются и концентраты (25—50 %) на основе сахарной пудры. 4-АП ускоряет выход пациентов из наркоза, вызванного кетамином и диазепамом , и является антагонистом нервно-мышечной блокады, обусловленной большинством антибиотиков.
в) Лекарственные формы. 4-Аминопиридин выпускался в Болгарии в ампулах по 2 мл с 0,5 % раствором этого лекарства.
г) Терапевтическая доза. Терапевтическая доза составляет 0,02 г внутривенно. При рассеянном склероза 1—5 мг внутривенно в виде отдельных доз вводили каждые 10—60 мин в течение 1,5— 3,5 ч.
д) Токсичная доза 4-аминопиридина. Интоксикация наблюдалась после перорального или внутривенного введения 10—100 мг 4-АП; все пациенты выздоровели. Дозы 0,5—3,5 мг/кг вызывают тошноту и рвоту, усиленное потоотделение, учащенное мигание, атаксию, спутанность сознания, гипервентиляцию и эпилептические припадки. При лечении рассеянного склероза внутривенное введение менее 30—35 мг лекарства не сочеталось с существенными побочными эффектами.
Прием внутрь не оказывал отрицательного действия, если дозы не превышали 25 мг. Доза 1 мг/кг обусловливает беспокойство, спутанность сознания и чрезмерное возбуждение. Эпилептические припадки возможны после доз 80—100 мг/сут.
е) Летальная доза. Летальных исходов при использовании этих средств не отмечалось.
ж) Токсикокинетика 4-аминопиридина:
- Всасывание. Биодоступность 4-аминопиридина близка к 95 %. С белками связывается пренебрежимо малая доля этого вещества. Согласно существующим оценкам, пик сывороточной концентрации после дозы 60 мг превышает 2 мкг/мл.
- Распределение. Кажущийся объем распределения составляет 2,6 л/кг.
- Выведение. Никаких метаболитов не выявлено. Примерно 87 % введенной дозы 4-АП удаляется из организма в неизмененном виде. Период полувыведения (заключительной фазы пребывания в организме) близок к 4 ч. Общий сывороточный клиренс составляет 0,6 л/ч на 1 кг.
- Взаимодействие лекарственных средств. 4-Аминопиридин потенцирует антагонистическое действие неостигмина и пиридостигмина и снижает необходимую дозу антихолинэстеразного средства. Потребность в атропине сокращается на 60—70 %. Доза 4-АП, необходимая для полной нейтрализации нервно-мышечной блокады (включая вызываемую антибиотиками), превышает 1 мг/кг — этого достаточно для стимуляции центральной нервной системы и индукции беспокойства и спутанности сознания.
з) Механизм действия. Вероятно, 4-аминопиридин ингибирует прохождение ионов калия через возбудимые мембраны. Это сопровождается усиленным поступлением внутрь нейронов ионов натрия и кальция при деполяризации пресинаптических нервных окончаний, что приводит к вызванному и спонтанному усилению выхода из них ацетилхолина. Стимулируя его пресинаптическое высвобождение, 4-АП увеличивает силу мышечного сокращения. Он противодействует нервно-мышечной блокаде, создаваемой многими антибиотиками.
При этом побочных мускариновых эффектов практически не наблюдается. 4-АП легко пересекает гематоэнцефалический барьер. Он может быть полезен как антагонист недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов типа d-тубокурарина, галламина, панкурония, атракурония, векурония, доксакурония и пипекурония. Действуя на демиелинизированные аксоны, 4-АП восстанавливает и улучшает их проводимость.
и) Клиническая картина отравления 4-аминопиридином. Острое отравление сопровождалось "металлическим" привкусом во рту, мышечными и абдоминальными спазмами, парестезией нижних конечностей, гипервентиляцией, тревогой, повышением мышечного тонуса и спутанностью сознания. Однако пациент его не теряет и ориентируется в пространстве, времени и узнает людей. Отмечались сверхвозбудимость, тремор, эпилептические припадки, психическая депрессия, мышечная фасцикуляция, кардиологические аномалии и остановка дыхания.
Выздоровление после отравления 4-АП обычно наступает в течение 24 ч, однако слабость и головокружение иногда сохраняются 3—4 дня.
Прием внутрь по 60 мг у двух пациентов сразу же обусловил дискомфорт в животе, тошноту и рвоту, слабость, головокружение и профузное потоотделение. У одного начался тонико-клоническии припадок и остановилось дыхание. Оба выздоровели за 3 сут. После приема внутрь высокой дозы 4-АП возможны сильная рвота с высоким риском повреждения пищевода, диарея, кишечный спазм и даже непроходимость кишечника.
к) Лабораторные данные:
- Аналитические методы. Применяется газожидкостная хроматография с чувствительностью 10 нг/мл.
- Уровни в крови. Прием внутрь 6 мг 4-АП привел к его концентрации в крови 136,3 нг/мл. При использовании этого средства пациентам необходим мониторинг, включающий клинический анализ крови, определение в ней уровней глюкозы и мочевинного азота, электролитов, креатинкиназы (при эпилептических припадках), креатинина, печеночных ферментов и щелочной фосфатазы. Во время непрерывного введения 4-АП со скоростью 15 мг/ч эпилептическая активность сочеталась с сывороточными концентрациями лекарства, варьировавшими от 35 до 190 нг/мл.
- Аномалии. После введения 4-АП наблюдались электрокардиографические признаки синусовой тахикардии и умеренные изменения зубца ST, слегка повышался уровень глюкозы в крови.
л) Лечение отравления 4-аминопиридином:
- Стабилизация состояния. Оценивают и контролируют жизненно важные функции (вентиляцию, работу дыхательных путей и сердца). Снимают электрокардиограмму с 12 отведениями и осуществляют ее мониторинг для выявления возможных кардиологических расстройств. Дыхательный объем должен соответствовать 10—15 см3/кг. По показаниям применяют сердечно-легочную реанимацию.
Если пероральный прием произошел не более 2 ч назад, проводят эндотрахеальную интубацию и опорожняют желудок отсасыванием и промыванием посредством введения суспензии активированного угля. Применение ипекакуаны противопоказано, поскольку существует риск аспирации желудочного содержимого во время эпилептического припадка, а также угнетения сознания и рефлексов еще до начала рвоты. Судороги могут начаться через 5—15 мин после приема лекарства.
Если лечение начато поздно, оптимальным решением, вероятно, будет скорейшее пероральное введение активированного угля и сорбита. Если пациент не в состоянии пить, обезвоживание устраняют посредством инфузионной терапии.
- Усиление выведения. Если доза 4-АП превышала 0,5—1 г, в зависимости от его сывороточной концентрации можно назначить гемоперфузию. Жидкости в организм должно поступать столько, чтобы диурез поддерживался в пределах 200— 250 мл/ч и не наступало обезвоживания.
- Поддерживающая терапия. Состояние тревоги купируют диазепамом; эпилептические припадки — им же (0,1 мг/кг, но не более 10 мг за 1 дозу) и, если не поможет, фенитоином. Если судороги не прекращаются, можно применить нервно-мышечные блокаторы, интубацию и вспомогательную вентиляцию. Для противодействия последствиям на уровне скелетной мускулатуры продолжительных и резистентных к лечению припадков, индуцированных 4-АП, полезны недеполяризующие средства (например, тубокурарин, диметилтубокурарин).
Можно применить атракуроний и векуроний, но для подтверждения их эффективности нет данных. Панкуроний обычно не рекомендуется в связи с его сердечно-сосудистым действием. Если перечисленных мер недостаточно, обеспечив вспомогательную вентиляцию, можно использовать тубокурарин. Проводят мониторинг электрокардиограммы. При метаболическом ацидозе назначают бикарбонат натрия. Для купирования абдоминальных спазмов и диареи можно применить атропин.
Терапия долгодействуюшими противосудорожными средствами противопоказана пациентам, у которых 4-АП вызывал только 1 эпилептический припадок. Для консультации привлекают невропатолога. Пропранолол способен несколько снизить кардиотоксический эффект 4-АП, поэтому может быть назначен в случаях тяжелой аритмии.