Показания для применения налоксона и принципы налоксоновой терапии
Структурная формула налоксона (N-аллинороксиморфона; Narcan) приведена на рисунке ниже.
а) Применение. Катамнестическое рандомизированное исследование двойным слепым методом с плацебо в качестве контроля показало, что 0,4— 1,2 мг налоксона внутривенно не лучше, чем плацебо, облегчает гипотензию при септическом шоке. Его непрерывное введение может способствовать подавлению симптомов опиатной абстиненции ("ломки") у наркоманов во время детоксикационной терапии.
Судя по непроверенным данным, доза 1,6 мг налоксона внутривенно купирует гипотензию, связанную с передозировкой каптоприла, а его использование вместе с активированным углем полезно для прояснения сознания пациента с передозировкой вальпроевой кислоты.
б) Предварительные исследования. Налоксон индуцирует усиление секреции кортизола. Острый алкоголизм может вести к повышению уровней эндогенных опиоидов в плазме и цереброспинальной жидкости. Судя по результатам предварительных исследований, налоксон подавляет действие алкоголя за счет усиления секреции кортизола. Однако эта связь еще требует подтверждения.
По результатам исследования, проведенного ВОЗ, недостаточно данных в пользу того, что неоднократное введение налоксона без нейролептиков эффективнее, чем плацебо, лечит пациентов с симптомами шизофрении.
Налоксон может быть дополнительным средством купирования индуцированной каптоприлом гипотензии. Однако данные на этот счет не подтверждены и механизм такого действия неясен. Здесь необходимы дальнейшие клинические исследования.
В одном клиническом испытании внутримышечное введение дозы налоксона 0,4 нг/кг 85 новорожденным с асфиксией не принесло заметной пользы при их реанимации.
Структурные формулы некоторых опиоидов.
Вверху слева: видно, что гамма-фенил-N-метилпиперидин образует общий "костяк" всех приведенных соединений, хотя у некоторых из них, в частности метадона, пиперидиновое кольцо разомкнуто.
Вверху справа: основные черты опиоидного рецептора.
Если мысленно наложить формулу, например, пентазоцина на эту схему, станет понятно, как основные участки молекулы соотносятся с ключевыми областями рецептора.
в) Налоксоновая терапия:
- Доза. Предварительные исследования, в ходе которых переро-рально вводили налоксон по 0,5—16 мг 1 раз в день, говорят о возможной эффективности таких доз при лечении вызванного опиоидами запора. Всем таким пациентам показан мониторинг по поводу симптомов системной абстиненции.
Отрицательные реакции можно устранить путем снижения разовой дозы или увеличения интервала между приемами. При пероральном приеме налоксон быстро метаболизируется и, возможно, становится более биодоступным в кишечной стенке, чем на системном уровне. Дозу можно доводить до 12 мг с интервалом не менее 6 ч; такой способ следует применять, если необходим неоднократный прием в течение дня.
Если ввести налоксон внутривенно не удается, при индуцированном наркотиками угнетении дыхания можно сделать его инъекцию (0,4 мг) иглой 22-го калибра по средней вентральной линии языка после аспирации без возврата крови и интубации.
Однако, если у пациента нормальное кровяное давление, в таком способе, вероятно, нет необходимости, поскольку налоксон эффективно абсорбируется и быстро действует, когда нет шока, при введении адекватной дозы внутримышечно. Кроме того, подъязычная инъекция чревата внутриротовым кровотечением и закупоркой дыхательных путей. Не исключено также, что медицинский работник, делающий такой укол, будет укушен пациентом, у которого велика вероятность СПИДа.
- Непрерывное вливание. Mofenson и Caraccio предложили схему инфузионной терапии налоксоном после определения его эффективной ударной дозы.
• I этап: определяют потребность в поддерживающем количестве жидкости на 24 ч,
• II этап: определяют количество налоксона (мг), которое надо добавить к этой жидкости за 24 ч: (доза, давшая начальный эффект) х 2/з х 24 ч.
• III этап: определяют желательную скорость вливания налоксона (мл/ч): (количество инфузионного раствора — I этап)/24 ч.
Эта схема потенциально уменьшает риск возможной перегрузки жидкостью у маленьких детей и вызванного опиоидами отека легких. Налоксон нельзя смешивать с препаратами, содержащими бисульфит, метабисульфит, анионы с длинной цепочкой или высокой молекулярной массой и любым щелочным раствором. Налоксоновую смесь надо использовать в течение 24 ч после приготовления.
Вливание налоксона можно назначать, если:
(1) требуются его неоднократные насыщающие дозы;
(2) его начальная насыщающая доза очень высока;
(3) пациентом принято большое количество опиатов или долгодействующий опиат (например, пропоксифен, метадон);
(4) метаболизация опиатов ослаблена, например, при дисфункции печени.
- Новорожденные и дети. Назначать налоксон младенцам матерей, получившим во время родов меперидин, надо с осторожностью. Налоксон не рекомендуется и бывает даже вреден при лечении индуцированных меперидином припадков. Непрерывное вливание налоксона применялось в отношении младенцев в возрасте 12 мес и 3 сут после их интоксикации 100 нг норметадона и 5 мг морфина соответственно.
Введение налоксона младенцу пациентки с опиоидной зависимостью может вызвать припадки и симптомы опиоидной абстиненции (включая гиперактивность, раздражительность, беспокойство).
Рекомендуемая сейчас доза налоксона для детей с момента рождения в возрасте до 5 лет или массой тела менее 20 кг составляет 0,1 мг/кг. Детям старшего возраста и с большей массой тела можно назначать 2,0 мг. Эти дозы повторяют по показаниям для поддержания антиопиатного действия.
Рекомендации более высоких доз частично основаны на опасении, что утвержденный на сегодняшний день стандарт 0,1 мг/кг не обеспечит оптимального купирования опиатных эффектов у некоторых младенцев. Кроме того, наблюдается тенденция упростить расчет дозы и добавить ей "запас прочности".
Поскольку новорожденным без отрицательных последствий вводилось до 0,4 мг/кг, риск от такого повышения дозы считается несущественным. В педиатрической литературе приводятся дозы от 0,005 до 0,4 мг/кг. Разовые инъекции до 0,4 мг/кг и непрерывное внутривенное вливание со скоростью 0,16 мг/кг в 1 ч в течение 5 сут не приводили к отрицательным эффектам, связанным с налоксоном. Средний период его полужизни у недоношенных новорожденных составляет 70 мин.
Хотя адекватных контролируемых исследований для сравнения внутривенного и внутритрахеального путей введения налоксона с внутримышечным и подкожным не проводилось, рекомендации Комитета по лекарствам Американской педиатрической академии основаны на том, что поступление вещества в кровь в двух последних случаях бывает непредсказуемым или слишком долгим у пациентов с гипотензией, недостаточной перфузией и/или сужением периферических сосудов.
- Патофизиология. Налоксон, по-видимому, модулирует высвобождение катехоламинов предположительно из хромаффинных клеток. У пациентов с феохромоцитомой после внутривенного введения 10 мг этого средства плазменные уровни адреналина, норадреналина и дофамина повышены.
- Налоксон и морфин: метаболизация. Исследования на животных позволяют предполагать, что морфин влияет главным образом на дофаминергическую систему головного мозга, взаимодействуя с основными налоксоновыми рецепторами. Его эффект индуцируется также посредством норадренергической системы некоторых областей головного мозга. Никакого биохимического действия морфина на центральную церотонинергическую систему не отмечено.
- Активаторы каппа-рецепторов. Активаторы каппа-рецепторов (пентазоцин, буторфанол) могут давать седативный и психотомиметический эффекты, антагонистом которых выступает применяемый в высоких дозах налоксон.
