Лечение тошноты и рвоты на цитостатики (противоопухолевые средства)
Почти все химиотерапевтические средства при пероральном и парентеральном приеме вызывают тошноту и рвоту. В таблице ниже ряд этих веществ классифицирован в соответствии с их эметогенным потенциалом при разной концентрации. Индуцированные химиотерапией тошнота и рвота могут быть настолько сильными, что пациент не в состоянии закончить курс лечения.
а) Механизм рвоты на цитостатики. Противоопухолевые средства индуцируют рвоту через полиафферентную рефлекторную дугу. На сегодняшний день описано 3 главных афферентных пути:
(а) гуморальный с участием химических медиаторов, действующих на хеморецепторную триггерную ("пусковую") зону (ХТЗ) в стволе головного мозга;
(б) периферический, активируемый непосредственной стимуляцией нервных окончаний в желудочно-кишечном тракте;
(в) корковый, или условно-рефлекторный, активируемый стимулами (зрительными, обонятельными) или воспоминаниями, связанными с прошлыми приступами рвоты.
Ключ к профилактике рвоты, вызываемой химиотерапией, — размыкание этих рефлекторных дуг.
В ХТЗ и желудочно-кишечном тракте обнаружены дофаминергические, гистаминергические, холинергические и серотонинергические рецепторы. ХТЗ не способна самостоятельно инициировать рвоту и требует для этого стимуляции второй области продолговатого мозга, называемого рвотным центром.
Гипотетические механизмы индукции рвоты при химиотерапии.
Химиотерапевтические агенты могут вызывать рвоту, повреждая клетки желудочно-кишечного тракта,
непосредственно воздействуя на центры в продолговатом мозге (рвотный центр и хеморецепторную триггерную зону, находящуюся в area postrema) или посредством условного (коркового) рефлекса.
б) Лечение рвоты на цитостатики. Фенотиазины (прохлорперазин), бутирофеноны (дроперидол) и замещенные бензамиды (метоклопрамид), обладая выраженной антидофаминергической активностью, широко применяются как противорвотные средства. Схемы борьбы со рвотой обычно основаны на сочетании лекарств, антидофаминергического средства в высоких дозах.
В один из эффективных противорвотных "коктейлей" вводят метоклопрамид (особенно полезен при рвоте, вызываемой цисплатином), стероиды (декадрон, метилпреднизолон) и лоразепам (ослабляет тревогу, дает седативный эффект или амнезию). В настоящее время самым мощным противорвотным средством является, вероятно, дексаметазон, и на нем следует основывать терапию. Экстрапирамидные реакции можно снимать внутривенными антигистаминными средствами, например дифенгидрамином (25-50 мг).
Главными посредниками рвотного рефлекса служат, по-видимому, рецепторы 5-гидрокситриптамина (серотонина), присутствующие как в центральной нервной системе, так и в пищеварительном тракте. Ондансетрон по эффективности соответствует метоклопрамиду и используется для профилактики острых тошноты и рвоты в первые 24 ч после сеанса химиотерапии. Рекомендации по применению ондансетрона приведены ниже.
При поздних тошноте и рвоте (на вторые-шестые сутки) и он, и метоклопрамид, по-видимому, менее эффективны, хотя последний, наверное, бывает полезен. Ондансетрон вводят внутривенно взрослым в дозах 8 мг (острая фаза), затем по 1 мг в час на протяжении 24 ч, а детям — 5 мг/м2 однократно. Для поздней фазы взрослым рекомендуют 8 мг 3 раза в сутки, а детям по 2—4 мг через каждые 8 ч.
К отрицательным эффектам при применении ондансетрона относятся головная боль, запор, повышение уровня печеночных ферментов и не часто анафилактоидная реакция. В случае его передозировки лечение в основном симптоматическое и поддерживающее. Дозы до 252 мг/сут внутривенно, по-видимому, не приводят к существенным отрицательным последствиям.
Эффективность других противорвотных средств, например имбирного корня, иглоукалывания, циклизина внутривенно и тиэтилперазина ректально, в плане профилактики и лечения индуцированной химиотерапией рвоты требует дальнейшего изучения. Дронабинол (дельта-9-тетрагидроканнабинол, ТНС, Marinol) может помочь пациентам с неадекватной реакцией на традиционные противорвотные средства. При его использовании наблюдались сухость во рту, седативный эффект, ортостатическая гипотензия, атаксия, головокружение и дисфория.
Эффективен также гранисетрон (Zofron, Kytril) в дозе 10 мкг/кг внутривенно в течение 5 мин за 30 мин до сеанса химиотерапии. К его нежелательным эффектам относятся головная боль, эктопическая активность сердца, запор и слабое повышение уровня печеночных ферментов. В таблице ниже приведены правила применения противорвотных средств онкологического и гематологического отделения Бристольской детской больницы.
Правила назначения ондансетрона взрослым и детям:
I. Тошнота и рвота, индуцированные противоопухолевой химиотерапией. Не доказано, что ондансетрон эффективнее других противорвотных средств при лечении тошноты и рвоты, индуцированных противоопухолевой химиотерапией, даже если они вызваны сильно эметогенными медикаментами
А. Ондансетрон применим для профилактики тошноты и рвоты, если для химиотерапии используется:
• средство, вызывающее рвоту более чем у 50 % пациентов (например, цисплатин, дакарбазин, мехлорэтамид, кармустин, циклофосфамид, дактиномицин, пликамицин);
• сочетание средств, вызывающее рвоту более чем у 50 % пациентов;
• средство с низким эметогенным потенциалом в стандартных дозах, но в высоких вызывающий рвоту более чем у 50 % пациентов (например, цитарабин в дозе выше 500 мг/м2, метотрексат в дозе выше 200 мг/м2, ифосфамид в дозе выше 3 г/м2);
• средство, вызывающее рвоту более чем у 50 % пациентов при определенном пути введения (например, цитарабин или метотрексат при интратекальном введении);
• экспериментальная схема, вызывающая рвоту более чем у 50 % испытуемых пациентов.
Б. Ондансетрон применим также для профилактики тошноты и рвогы, если использование других противорвотных средств (например, метоклопрамида, прохлорперазина, галоперидола) невозможно, поскольку они:
• вызывали клинически значимые побочные эффекты;
• противопоказаны, например, пациентам моложе 35 лет с высоким риском вызываемых метоклопрамидом экстрапирамидных побочных эффектов (ЭППЭ) или лицам с неврологическими расстройствами, у которых ЭППЭ могут маскировать симптомы фонового заболевания;
• не снизили число приступов рвоты до максимум двух в сутки во время предшествовавшего лечения
II. Послеоперационные тошнота и рвота (ПОТР)
Ондансетрон не рекомендуется при использовании анестетиков с низким эметогенным потенциалом (например, пропофола). Данных в пользу преимуществ ондансетрона перед альтернативными схемами профилактики и лечения ПОТР мало
А. Ондансетрон применим для профилактики тошноты и рвоты у пациентов, переносящих операцию и анестезию, связанные с высокой распространенностью ПОТР (например, лапароскопию, использование ингаляционных средств, наркотиков), если пациент:
• в анамнезе отрицательно реагировал на другие противорвотные средства;
• в анамнезе страдал от ПОТР, резистентных к другим противорвотным средствам;
• подвергается вмешательству, исход которого могут ухудшить тошнота и рвота (например, операции на шее).
Б. Ондансетрон можно применять для лечения тошноты и рвоты у пациентов, перенесших операцию и анестезию, только если лечение другими противорвотными средствами:
• не снизило число приступов рвоты до максимум двух в сутки;
• привело к клинически значимым побочным эффектам.
III. Прочие соображения
A. Ондансетрон противопоказан:
• для профилактики и лечения "поздних" тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией (т. е. начинающихся более чем через 24 ч после приема химиотерапевтических средств);
• для использования "по показаниям".
Б. Слишком мало информации по безопасности и эффективности ондансетрона в перечисленных ниже случаях. Пока достаточно данных не собрано, его применение в них следует считать экспериментальным. Если дополнительная информация подтвердит его пользу в данных случаях, его назначение можно будет считать стандартным подходом
• Предупреждение или лечение тошноты и рвоты, вызванных или связанных с:
— послеоперационным состоянием (кроме ситуаций, перечисленных выше);
— "предчувствием" химиотерапии (условный рефлекс, выработавшийся под влиянием воспоминания о тошноте и рвоте после предшествовавшего введения химиотерапевтических средств);
— СПИДом или его лечением;
— применением опиатов;
— лучевой терапией;
— гипертермической терапией
B. Показано, что сочетание ондансетрона с дексаметазоном эффективнее любого из этих средств в отдельности. В некоторых случаях полезно сочетание ондансетрона с анксиолитиком (например, лоразепамом). Сочетания других противорвотных средств с ондансетроном, особенно многокомпонентных "коктейлей", следует избегать
Г. Доза ондансетрона, утвержденная FDA для случаев индуцированных химиотерапией тошноты и рвоты, составляет 0,15 мг/кг внутривенно каждые 4 ч 3 раза (первый раз — за 30 мин до химиотерапии). Другие изучавшиеся схемы: 32 мг внутривенно за 30 мин до химиотерапии (однократно); 8 мг внутривенно за 30 мин до химиотерапии, а затем вливание со скоростью 1 мг/ч в течение 24 ч. Позволят ли другие схемы снизить дозу без ущерба для эффективности, не известно. Дополнительное введение ондансетрона, когда его стандартные дозы не прекращали тошноту и рвоту, оказалось неэффективным
Д. В клинических испытаниях ондансетрона как средства профилактики и лечения ПОТР была эффективной однократная внутривенная доза 4 мг
