а) Экспозиция глаз. Симптомы появляются в течение 2—3 мин.
б) Экспозиция органов дыхания. Симптомы появляются за 2—5 мин. Летальная доза убивает менее чем за 15 мин.
в) Поглощение кожей. Достаточное для гибели человека количество может быть поглощено за 1—2 мин.
г) Мускариновые и никотиновые эффекты:
- Умеренная экспозиция. Средней тяжести или тяжелые мускариновые эффекты выражаются в непроизвольных мышечных подергиваниях, рассеянных фасцикуляциях и иногда мышечных спазмах. Кожа может бледнеть, а кровяное давление повышаться из-за транзиторного сужения сосудов, обусловленного холинергической стимуляцией симпатических ганглиев, и, не исключено, выделения адреналина.
Классификацию последствий вдыхания нервно-паралитических веществ и их воздействия на кожу в зависимости от степени тяжести предложил Sidell.
- Сильная экспозиция. Фасцикуляции (обычно сначала в мышцах век, лица и икр) могут становиться генерализованными, т. е. подергивания будут наблюдаться под кожей и во всех частях тела. За этим следует тяжелая генерализованная мышечная слабость, затрагивающая и дыхательную мускулатуру.
Вентиляция затрудняется, становится поверхностной и учащенной, а затем замедленной и прерывистой. Слабость дыхательных мышц иногда прогрессирует до такой степени, что способствует дыхательной недостаточности. Но, вероятно, одной из главных причин остановки дыхания является угнетение дыхательного центра.
д) Действие на центральную нервную систему, острая токсичность у животных:
- Премедикация пиридостигмином. Премедикация пиридостигмином, по-видимому, защищает морских свинок от летального действия зомана и зарина. Премедикация одним пиридостигмином, если и обеспечивает некоторую защиту от активности или гибели в результате действия зомана или зарина, то очень слабую.
- Клонидин. Клонидин, по-видимому, защищает подопытных животных от острой и хронической интоксикации зоманом, включая ее поведенческие, вегетативные и сердечно-сосудистые проявления.
е) Антидоты. Обобщенные данные по антидотам к веществам нервно-паралитического действия приведены в таблице ниже.
ж) Детоксикация в случае отравления зоманом:
- HI-6. HI-6 считается самым мощным оксимовым антидотом при отравлении подопытных животных, обусловленном зоманом. В препаратах человеческих мышц лечебное введение HI-6 восстанавливает лишь 5 % контрольной активности, тогда как профилактическое — 50 %.
Судороги, индуцируемые зоманом у крыс, вероятно, обусловлены быстрым накоплением ацетилхолина в головном мозге после ингибирования ацетилхолинэстеразы. Нейронные процессы с участием мускариновых рецепторов, по-видимому, более чувствительны к вызываемым судорогами изменениям, чем те, которые связаны с бензодиазепиновыми рецепторами.
з) Механизм действия нервно-паралитических отравляющих веществ. На рисунках ниже показана двухэтапная реакция между фосфорорганическими соединениями и ацетилхолинэстеразой. Симптомы интоксикации и летальный исход при действии нервно-паралитических веществ, вероятно, обусловлены необратимым фосфорилированием содержащего серии активного центра этого фермента.
Фосфорорганические соединения, вероятно, ингибируют и ряд протеаз (например, химотрипсин, трипсин). При отравлении зоманом у кроликов наблюдаются небольшие изменения параметров свертывания (протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, уровня фибриногена). Существенно меняются концентрации щелочной фосфатазы и кальция, а также активность креатинфосфокиназы.
Зарин может индуцировать мионекроз. Накопление ацетилхолина способствует избыточному поступлению кальция в скелетные мышечные волокна при антихолинэстеразном отравлении. Этот феномен в случае фосфорорганических антихолинэстераз, возможно, связан с индуцированной ими миопатией.
У крыс лечение только сульфатом атропина или HI-6, по-видимому, защищает от эффектов зомана, однако применение одного пралидоксина хлорида или атропина метилнитрата — нет. Сочетание атропина сульфата с HI-6 усиливает защиту. HI-6 поддерживает периферическую холинэстеразную активность, что, возможно, важно для выживания подопытных животных после экспозиции к зоману.
Реакция между фосфорорганическими соединениями и ацетилхолинэстеразой (AChE) протекает в 3 этапа.
Этап I — обратимое образование комплекса фермент/ингибитор.
Этап II — фосфорилирование и инактивация молекулы фермента.
Этап III — реакция "старения", включающая образование связанного с ферментом остатка монофосфорной кислоты.