а) Системная реакция на первую дозу муромонаба-CD3. Первая доза муромонаба-CD3 и в меньшей степени его вторая инъекция индуцируют у 50—80 % пациентов комплекс симптомов, который при дальнейшем применении уже не появляется. Они возникают в течение 45 мин — 2 ч после первой инъекции, сохраняются в течение нескольких часов и варьируют по своей тяжести от легких до опасных для жизни.
В этот период отмечались летальные исходы. Для клинической картины типично то или иное сочетание лихорадки, озноба, одышки/стридора, тахикардии, гипотензии, тошноты и рвоты. В начале применения муромонаба-CD3 возможна гипертензия, связанная с относительной перегрузкой организма жидкостью. Резкое повышение давления иногда требует специальной терапии. Вторая доза может индуцировать окологлазничный отек, петехиальную сыпь и тяжелую одышку.
б) Второй — пятый день. На второй — пятый день лечения могут появиться симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, понос) и центральной нервной системы (головная боль, изредка асептический менингит, эпилептические припадки). Они самопроизвольно исчезают через 2—4 дня. При продолжении терапии нейротоксичность не рецидивирует.
в) Асептический менингит. Асептический менингит может начаться в течение 72 ч после введения первой дозы муромонаба-CD3, а проходит он через несколько дней без лечения даже при продолжении стандартного курса терапии, рассчитанного на 10—14 сут. При этом часто наблюдается лихорадка, а менингеальные симптомы могут отсутствовать; иногда отмечаются только симметричная гиперрефлексия и изменения психического состояния.
г) Эпилептические припадки. Примерно у 6 % пациентов, получающих муромонаб-CD3, наблюдаются генерализованные припадки. Энцефалопатия, отличимая от асептического менингита, менингит и эпилептические припадки — самые распространенные неврологические осложнения, связанные с применением муромонаба-CD3. Возможно, к индуцируемым этим средством припадкам предрасполагают повышение температуры и гипокальциемия.
К другим факторам риска относятся острый канальцевый некроз, гипонатриемия, перегрузка жидкостью (увеличение массы тела на 2 кг), гипертензия и гипогликемия, церебрит, светобоязнь, энцефалопатия (притупление чувствительности, квадриплегия) и отек мозга.
д) Отек легких. Отек легких может быть связан с недостаточностью левого желудочка из-за увеличения постнагрузки. Гиперволемическим пациентам угрожает развитие как отека легких, так и гипертензии. Аноксические последствия отека легких после первой дозы муромонаба-CD3 привели к двум летальным исходам. Отмечалась также остановка сердца.
е) Инфекции. У пациентов, получающих муромонаб-CD3, в течение нескольких недель его применения могут развиться грибковые, бактериальные и вирусные инфекции (цитомегаловирус, вирус простого герпеса, Эпштейна—Барр).
ж) Анти-ОКТ3-антитела. В течение или после терапии муромонабом-CD3 (ксеногенным белком) в организме могут появиться IgG, соответствующие антителам к лекарству. Эти антитела нейтрализуют иммуносупрессивное действие муромонаба-CD3.
з) Посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство. Посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство (ПТЛПР) — это хорошо известное, часто приводящее к летальному исходу осложнение иммуносупрессии. Риск ПТЛПР резко возрастает после добавки суммарных доз муромонаба-СОЗ свыше 75 мг к схеме полимедикаментозной иммуносупрессивной терапии. В патогенезе ПТЛПР существенную роль может играть вирус Эпштейна—Барр. При включении муромонаба-CD3 в схему полимедикаментозной иммуносупрессивной терапии лимфомы составляют до 64 % развивающихся опухолей. Большинство их выявляется на протяжении 4 мес после начала лечения.
и) Интраоперационный муромонаб-CD3. Муромонаб-CD3, вводимый во время операции, может обусловить тяжелую брадикардию, предсердно-желудочковую блокаду, гипотензию и снижение насыщения кислородом гемоглобина артериальной крови. К факторам риска относятся высокая доза лекарства (в расчете на 1 кг массы тела); одновременное введение средств, ослабляющих сократимость миокарда (например, фенитоина, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, летучих анестетиков), и гиповолемия.
к) Анафилактические реакции. После внутривенного введения ударной дозы наблюдались одышка, гипотензия, крапивница, стридор и профузное потоотделение.
л) Лабораторные данные при отравлении муромонабом-CD3:
- Аналитические методы. Плазменные уровни муромонаба-CD3 измеряют с помощью сендвич-метода твердофазного иммуноферментного анализа. Анти-ОКТ3-антитела можно выявить путем иммунофлюоресцентного или иммунохимического анализа.
- Вспомогательные исследования. У пациентов с развившимся после применения муромонаба-CD3 асептическим менингитом наблюдается плеоцитоз (главным образом лимфоцитоз) цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Бактериальные, грибковые и вирусные посевы ЦСЖ отрицательны. Компьютерная томография может показать отек мозга. При асептическом менингите общее количество лейкоцитов, нейтрофилов и уровень белков в ЦСЖ снижаются в течение 1—3 сут. Отторжение трансплантата можно диагностировать на основе повышения сывороточной концентрации креатинина.
Неинвазивное двойное изотопное исследование проницаемости микрососудов легких к трансферрину позволяет выявлять в них его внесосудистое накопление, говорящее о повышении капиллярной проницаемости.