По сравнению с другими антидепрессантами флуоксетин относительно нетоксичен. Случаи связанной с ним интоксикации делятся на 3 группы: "чистые" передозировки, сочетания с алкоголем и сочетания с другими веществами.
а) Прием одного флуоксетина. "Чистые" передозировки флуоксетина обычно вызывают слабые симптомы и не представляют угрозы для жизни. К наиболее распространенным признакам интоксикации относятся сонливость, тахикардия, тошнота, рвота и тремор. Реже наблюдаются эйфория, головная боль, раздражение горла, возбуждение, головокружение, эпилептические припадки и сухость во рту.
У одного пациента развился гриппоподобный синдром с зудом, сыпью, недомоганием, крапивницей, кашлем и опуханием пальцев. Примерно 50 % пациентов, заявивших о передозировке, оставались бессимптомными.
Выздоровление обычно наступало быстро и без последствий. При ежедневном приеме 20 мг флуоксетина наблюдались случаи обратимой потери волос. Гепатотоксичности не отмечалось.
б) Флуоксетин с алкоголем. Если флуоксетин принимают с алкоголем, интоксикация выражается сильнее. В одном из сообщений только 2 из 26 обследованных пациентов оставались бессимптомными. Наблюдались угнетение сознания, тахикардия, сонливость, тремор, тошнота, рвота, сильное опьянение и желудочно-кишечные симптомы. Пациенты обычно выздоравливают без последствий.
в) Флуоксетин с другими пероральными средствами. Флуоксетин связан с передозировками при одновременном приеме внутрь бензодиазепинов, трициклических антидепрессантов, фенотиазинов, ацетаминофена, опиатов, дифенгидрамина, клоназепама, галоперидола, метамфетамина, мепробамата и лития. В большинстве этих случаев симптоматика отражает действие второго средства.
К наиболее серьезным проявлениям интоксикации относятся эпилептические припадки (флуоксетин в сочетании с метамфетамином, дифенгидрамином и мепробаматом), остановка дыхания (с трициклическими антидепрессантами), дистонические реакции (с галоперидолом) и арефлексия (с трициклическими антидепрессантами). Большинство пострадавших выздоравливают. Дискинезия и акатизия после приема флуоксетина, возможно, объясняются усилением серотонинергической нервной проводимости, которая, в свою очередь, стимулирует опосредованное серотонином торможение дофаминергической проводимости импульсов.
г) Смертный случай. При летальных исходах, связанных с приемом флуоксе-тина, обычно наблюдается одновременное воздействие других веществ — дифенгидрамина и моноксида углерода, меперидина, клонидина, ацетаминофена, паргилина, флуфеназина, лоразепама, дифенгидрамина, пропранолола, этанола и мапротилина. Kincaid считает, что летальная доза собственно флуоксетина составляет от 1 до 2 г, а по токсичности он близок к трициклическим антидепрессантам и ингибиторам моноаминокеидазы.
Однако эти выводы требуют дальнейшего изучения, в частности пациентов, принявших внутрь только флуоксетин в количестве более 1500 мг или вместе с другими веществами, а также корреляции его плазменного уровня с клиническими признаками интоксикации.
д) Склонность к самоубийству. Несколько предварительных исследований относится к пациентам, у которых во время флуоксетиновой терапии появилось суицидальное настроение. К факторам, повышающим риск развития такого настроения или поведения, предположительно относятся следующие:
(1) возможное существование "терапевтического окна", т. е. плазменной концентрации флуоксетина, выше и ниже которой он вызывает необычные для пациента суицидальные мысли;
(2) дисфункция лимбической системы;
(3) бессонница, плохая концентрация внимания, затуманенное зрение, галлюцинации и ощущение "затравленности", в принципе предрасполагающие к суицидальному настроению;
(4) суицидальное настроение в анамнезе;
(5) предшествовавшая индукция флуоксетином тревоги, бессонницы, возбуждения или акатизии;
(6) проявление скрытого биполярного расстройства;
(7) индукция мании;
(8) повышение дозы флуоксетина или необычно сильное торможение им серотонинового проведения.
Управление FDA в США и Комитет по медицинской безопасности Великобритании обобщили все данные по самоубийствам и флуоксетину, в том числе результаты контролируемого исследования с участием 3065 пациентов, лечившихся от депрессии (из них 1765 получали флуоксетин). Анализ показал, что флуоксетин не приводит к увеличению распространенности попыток самоубийства или серьезных суицидальных мыслей, а также проявлений насилия во время депрессии.
В отчете подчеркивается необходимость внимательного наблюдения за пациентами, принимающими флуоксетин на ранних этапах его применения, когда риск самоубийства максимален. Повышает ли это лекарство враждебность или агрессивность, остается неясным.
е) Неблагоприятные эффекты, требующие неотложной помощи. К состояниям, заставляющим пациентов, которые принимают флуоксетин, обращаться за неотложной медицинской помощью, относятся сывороточная болезнь (лихорадка, сыпь, артралгия, лимфаденопатия), обычно спонтанно проходящая за 1—2 нед (антигистаминные средства при симптомах крапивницы, кортикостероиды в тяжелых случаях); эпилептические припадки, начинающиеся через 3—5 сут после первого приема флуоксетина (проходят при симптоматическом лечении — диазепамом, фенитоином, немедленной отменой этиологического средства); закрытоугольная глаукома, иногда в сочетании с другими антихолинергическими проявлениями (сухость во рту, затрудненное мочеиспускание, запор, мидриаз), исчезающими в течение 48 ч после отмены флуоксетина; заикание, мешающее разговору и сну; острый некроз скелетных мышц после передозировки лекарства в сочетании с алкоголем; удлинение времени кровотечения и петехии; обострение симптомов рассеянного склероза; сердечные аритмии в пожилом возрасте; дискомфорт в груди (стеснение, боль) с обмороком в сочетании с брадикардией или без него; дурнота, сдавленность глотки и одышка в сочетании с наджелудочковой тахикардией и гипотензией; глазные тики с нарушением слуха; другие экстрапирамидные симптомы (дистония, акатизия); мания или буйство (наблюдаемые при сочетании флуоксетина с другими антидепрессантами, например амитриптилином, также тормозящим поглощение серотонина).
ж) Абстиненция. У одного пациента через 48 ч после отмены флуоксетина появились возбуждение, неспособность сконцентрироваться и бессонница. Мужчина в возрасте 32 лет, принимавший это лекарство в течение 6 мес, через 2 сут после прекращения приема стал страдать от острой дистонической реакции, поразившей шею (кривошея), спину и верхние конечности. Наблюдались профузное потоотделение и дрожь, непроизвольные высовывания языка и повышенный мышечный тонус. Все симптомы прошли через 45 мин после внутримышечного введения 50 мг дифенгидрамина.
з) Злоупотребление. Сообщалось о злоупотреблении флуоксетином, соответствующем критериям зависимости от психоактивных веществ, установленным в третьем, пересмотренном издании "Руководства по диагностике и статистике психических расстройств" Американской психиатрической ассоциации (DSM-III-R). Оно наблюдалось у лиц, злоупотребляющих алкоголем или другими психоактивными средствами.
и) Беременность и лактация при приеме флуоксетина. Из 184 изученных женщин, принимавших флуоксетин во время беременности, 41 сделала аборт, у 35 был выкидыш, а одна родила мертвую двойню. У остальных появилось 114 живых детей: 93 нормальных, 9 недоношенных, 9 с перинатальными осложнениями, 3 с мальформациями: у одного была гепатобластома, у другого — серьезные пороки сердца (лекарство принималось во II триместре), у третьего — пилоростеноз.
Ежедневный прием 20 мг флуоксетина одной кормящей матерью в течение 2 мес привел к плазменным уровням исходного лекарства 100,5 нг/мл и норфлуоксетина 194,5 нг/мл; в ее грудном молоке концентрации этих веществ составили соответственно 28,8 и 41,6 нг/мл. Кормящие матери должны быть предупреждены, что флуоксетин и его активный метаболит экскретируются в грудное молоко.
- Новорожденные. У новорожденного, мать которого принимала флуоксетин, возможны нервозность, дрожь, тремор, в редких случаях эпилептические судороги.
