а) Аналитические методы. Количественно определить флуоксетин и норфлуоксетин в плазме человека можно методом газовой хроматографии с содержащим 63Ni детектором, действующим по принципу электронного захвата. Линейная область калибровочной кривой для каждого вещества соответствует диапазону концентраций 25—800 нг/мл. Применяется также жидкостная хроматография высокого разрешения (ЖХВР) с обращенной фазой и ультрафиолетовой детекцией.
В этом случае флуоксетин и норфлуоксетин могут мешать определению некоторых трициклических антидепрессантов и их метаболитов. Чувствительность в их отношении стандартной ЖХВР равна 50 нг/мл, а линейная область калибровочной кривой для обоих веществ соответствует диапазону концентраций 50—500 нг/мл; у более нового метода она составляет от 10 до 500 нг/мл.
б) Уровни в крови флуоксетина. Определить уровень флуоксетина в обычных больницах зачастую трудно, а для лечения передозировок их значение невелико.
- Один флуоксетин. Дозы флуоксетина от 20 до 80 мг/сут дают плазменные концентрации 50—1100 нг/мл. После приема 30 мг/сут в течение 7 сут суммарные концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в одной серии наблюдений варьировали от 108 до 197 нг/мл; при 60 мг/сут они выросли до 366—847 нг/мл.
У пациентов, получавших 80 мг/сут, соответствующая суммарная концентрация достигала 1118 нг/мл. В двух обзорах отмечается, что, пока этот уровень не превысит 1390 или 2000 нг/мл, симптомы интоксикации остаются слабовыраженными. Эпилептические припадки обычно наблюдаются при суммарной концентрации выше 3000 нг/мл. Все пациенты с указанными уровнями флуоксетина в организме выздоровели.
- Флуоксетин с этанолом. После перорального приема флуоксетина вместе с этанолом статистически значимых отличий от уровней в крови, наблюдаемых при использовании одного лекарства, не отмечено.
- Флуоксетин и другие пероральные лекарства. Когда флуоксетин принимают вместе с другими лекарственными средствами, его концентрации в крови сильно варьируют в зависимости от последних. Однако в любом случае эти цифры плохо коррелируют с тяжестью клинической симптоматики.
- Смертные случаи. Суммарный уровень флуоксетина и норфлуоксетина в крови умерших пациентов широко варьирует, однако обычно превышает 1300 нг/мл и сочетается с выявлением другого перорального средства.
в) Аномалии:
- Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Прием флуоксетина является возможной причиной синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ). Через несколько недель после начала флуоксетиновой терапии у некоторых пациентов (обычно пожилых) появляются жалобы на сонливость, спутанность сознания и головокружение. Среди лабораторных данных отмечается понижение сывороточных уровней натрия и хлорида, а также осмоляльности сыворотки и мочи.
Гипонатриемия, развивающаяся при СНАДГ без предшествующей полидипсии, обычно связана либо с психическим заболеванием, либо с применением психотропных средств. По-видимому, есть какая-то связь между этим синдромом и блокаторами поглощения серотонина, к которым относятся также трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминоксидазы. У любого пожилого пациента с гипонатриемией при анализе причин СНАДГ следует учитывать возможность приема флуоксетина.
- Время кровотечения. Редко встречающееся удлинение времени кровотечения с петехиями может сочетаться с нормальным количеством тромбоцитов]. Дисфункция последних не всегда устраняется обычным в таких случаях вливанием тромбоцитной массы.
г) Вспомогательные исследования:
- Регионарный церебральный кровоток. Признаки синдрома лобной доли больших полушарий (выраженная апатия, ослабление внимания и концентрации, иногда персеверации и забывчивость после хронического применения флуоксетина) сочетаются с уменьшением ее кровоснабжения, которое выявляется методом компьютерной томографии с однофотонной эмиссией.
- Электроэнцефалограмма. После связанных с приемом флуоксетина эпилептических припадков могут наблюдаться эпилептиформная картина или медленный затылочный ритм ЭЭГ.
При развитии острого гепатита во время хронического приема флуоксетина отмечается, хотя и не часто, повышение сывороточного уровня трансаминаз.
- Электрокардиограмма. ЭКГ может показывать брадикардию, наджелудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий у пациентов без каких-либо иных признаков кардиотоксичности. Реже после применения флуоксетина отмечались трепетание предсердий и предсердно-желудочковая блокада, а еще реже — удлинение интервала P—R, блокада левой ножки пучка Гиса и левая передняя гемиблокада.
У двух пациентов с передозировкой флуоксетина (1000 и 200 мг) электрокардиографических аномалий не выявлено. Обычно такие аномалии появляются при одновременном пероральном приеме других средств и включают в себя узловой ритм, низковольтные и неспецифические изменения зубца Т, желудочковую тахикардию и множественные ранние желудочковые экстрасистолы (с имипрамином); наджелудочковую тахикардию (с литием), а также ранние предсердные экстрасистолы и тригеминию (с триазоламом и кофеином); блокаду правой ножки пучка Гиса (с литием или доксепином) и сердечную блокаду первой степени (с энкаинамидом).
