а) Аналитические методы диагностики отравления циклоспорином. Циклоспорин в крови определяют с помощью либо жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), либо радиоиммунологического анализа. ЖХВР — единственный метод, специфичный в отношении исходного лекарственного средства, тогда как радиоиммуно-логически измеряют уровни как его самого, так и некоторых его метаболитов.
В результате концентрации циклоспорина, определенные в крови последним методом, обычно в 2—4 раза выше, чем полученные с использованием ЖХВР. Тем не менее большинство медицинских центров предпочитает для мониторинга циклоспорина именно радиоиммунологический анализ, поскольку его неспецифичность вполне компенсируется простотой проведения. Разработан метод специфичного радиоиммунологического анализа, который можно использовать вместо ЖХВР для измерения уровня исходного лекарства в крови; предел его чувствительности около 12 мкг/л, а для пробы требуется всего 50 мкг/л.
Однако применимость этой новинки в клинической практике еще требует подтверждения. Предложен метод ЖХВР для измерения уровней циклоспорина и его метаболитов. Разработан метод мониторинга свободной фракции циклоспорина в плазме. Полученные данные наводят на мысль о том, что эта фракция уменьшается при эпизодах острого отторжения пересаженных тканей, но остается стабильной во время приступов острой нефротоксичности и инфекции у реципиентов почечных трансплантатов. Фирма Sandoz (Ист-Хановер, штат Нью-Джерси) предлагает радиоиммунологический набор, специфичный в отношении исходного лекарственного средства.
Концентрации циклоспорина, измеренные радиоиммунологическим методом, по-видимому, лучше коррелируют с нефротоксичностью, чем результаты определений с помощью ЖХВР.
б) Уровни в крови. Отмечавшиеся концентрации циклоспорина в крови широко варьируют в связи с индивидуальными особенностями пациентов, разницей в методах анализа и времени экстрагирования, так что прямую корреляцию с клиническими симптомами выявить здесь нелегко. Терапевтическим считается диапазон 200—800 нг/мл, но в одном случае у новорожденного с тяжелой острой почечной недостаточностью и олигурией эти нарушения остались обратимыми при концентрации лекарства в крови от 4360 до 13 045 нг/мл и он выжил.
У трех других новорожденных со сходной симптоматикой пиковые уровни циклоспорина в крови составляли 520, 2040 и 2540 нг/мл. У взрослого, принявшего перорально 25 000 мг за 8 сут, концентрация лекарства в цельной крови была 1778 нг/мл. Период полужизни исходного вещества колеблется от 2,5 до 51 ч, если включить данные по новорожденным. Если их исключить, период полужизни циклоспорина после передозировки составит 2,5—235 ч. Внутривенное вливание со скоростью 1 мг/кг в 1 ч привело к плазменному уровню выше 4000 нг/мл, сохранявшемуся 33 ч, при периоде полужизни в сыворотке около 30 ч.
Это сочеталось с болью в животе и слабыми симптомами гепатотоксичности. У больного в возрасте 45 лет, принявшего внутрь 3000 мг (170 мг/кг) циклоспорина, концентрация последнего в крови составляла 190 нг/мл; человек выздоровел.
В докладе Рабочей группы по мониторингу циклоспорина Американской ассоциации клинической биохимии указывается, что предпочтительным материалом для анализа является цельная кровь, а метод определения должен быть специфичным в отношении исходного лекарственного средства.
в) Аномалии. Сама передозировка на почечную функцию обычно не влияет, но ее результаты в этом плане сильно зависят от предшествовавшего состояния пациента. Увеличение сывороточного уровня креатинина на 130 % выше исходного значения может служить надежным признаком начала циклоспориновой нефропатии. Магнитно-резонансная визуализация и компьютерное томографическое сканирование демонстрируют симметричные, непрогрессирующие изменения коркового и/или белого вещества головного мозга; как клинические, так и визуальные его аномалии обратимы.
