Отравление силиконовыми имплантами груди и адъювантная болезнь
Ежегодно в США вживляют примерно 100 000 имплантатов груди, а с 1959 по 1979 г. проведено в общей сложности более полумиллиона пластических операций по увеличению молочной железы с использованием силиконовых имплантатов. Различные имплантируемые материалы, включая силикон, связывают с последующим заболеванием соединительной ткани, причем часто оно развивается только спустя многие годы. Однако контролируемых клинических испытаний, подтверждающих эту зависимость, не проводилось. Для описания таких соединительнотканных патологий предложен термин "адъювантная болезнь человека".
а) Что такое адъювант? Термин "адьювант" буквально означает "помощник". Иммунологический адъювант — это вещество, которое неспецифично усиливает или изменяет характеристики иммунного ответа на антигенно неродственный ему антиген. Пример — полный адъювант Фрейнда. Его получают, добавляя убитые микобактерии к водно-масляной эмульсии, содержащей антиген в водной фазе. Убитые бактерии этого адъюванта усиливают гуморальный ответ (выработку антител) и индуцируют клеточный иммунитет к нужному антигену.
б) Что такое аутоиммунное расстройство? Аутоиммунное расстройство представляет собой реакцию иммунной системы на эндогенный антиген с происходящим в результате поражением тканей. Течение патологии характеризуется аномалиями иммунного ответа, хроническим воспалением и выработкой аутоантител. Эти расстройства часто связаны с человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA), кодируемыми генами так называемого главного комплекса гистосовместимости и играющими важную роль в отторжении трансплантатов после пересадки органов.
в) Что такое адъювантная болезнь человека на силиконовые импланты груди и другие адъюванты? Адъювантную болезнь человека характеризуют следующим образом:
1. Симптомы, напоминающие аутоиммунное заболевание и развивающиеся у женщин обычно через несколько лет после пластической операции с введением чужеродного вещества.
2. Введение в молочную железу или другие участки силикона, парафина или близких к ним веществ, возможно, обладающих адъювантным действием.
3. Гистологически выявляемые гранулемы, обусловленные инородным телом, в местах имплантации и обслуживающих их лимфатических узлах.
4. Серологические аномалии, в частности наличие аутоантител.
5. Улучшение состояния некоторых пациентов после удаления имплантированного чужеродного вещества.
6. Отсутствие инфекции или злокачественного роста в оперированном участке.
г) Примеры адъювантов. Используемые в настоящее время адъюванты представлены в таблице ниже.
Адъюванты:
- Небактериальные соединения
- Минеральные соединения
- Соединения алюминия (применяемые с человеческими вакцинами), кремния, бериллия и кальция
- Липосомы
- Синтетические полимеры
- Неионные блоксополимерные ПАВ, например плуроновые полиолы, Твин-80 и мурамилдипептид
- Синтетические ионные полимеры
- Комплексы полиаденилово-полиуридиловой кислоты
- Медиаторы хозяина (интерлейкин-1 и интерлейкин-2)
- Другие соединения: колхицин, сапонины, беститин (фенилбутириллейцин)
- Бактериальные иммуностимуляторы Bordetella pertussis, Corynebacterium parvum, липополисахариды Escherichia coli, мурамилпептиды)
- Силиконы. Применявшаяся в прошлом косметическая имплантация парафина, очищенной нефти и жидкого силоксана часто индуцировала тяжелые местные воспаления и обычные иммунологические реакции тканей. После 1950 г. эти материалы были заменены органосилоксановыми полимерами (силиконами), которые можно получать в виде жидкостей, гелей и каучуков (эластомеров). Впоследствии силиконы широко применялись для изготовления эластомерных оболочек заполненных солевым раствором или гелем имплантатов.
- Силиконовые полимеры. Силиконы (например, полидиметилсилоксан), применяемые в имплантатах, получают из собственно полимера, наполнителя и катализатора.
Полидиметилсилоксан состоит из длинных молекулярных цепочек и ведет себя как эластомер.
- Силиконовые протезы. Оболочки для силиконовых протезов груди, заполненных гелем или солевым раствором, состоят из полидиметилсилоксана с 30 % диоксида кремния (аэросила) в качестве наполнителя. Последний вводят в состав полимерного продукта в результате химического процесса. Иногда выступы диоксида кремния приходится механически удалять с поверхности оболочек.
- Силиконовый гель. Поперечные сшивки в эластомерном полимере превращают его в гель.
- Жидкий силикон. Полимерные цепочки напоминающих глюкозу мономеров диметилсилоксана без наполнителя использовали в виде жидкого силикона.
Эластомерный силикон применяется также для изготовления протезов сердечных клапанов, суставов пальцев, артериовенозных шунтов у пациентов, находящихся на диализе, и желудочковых шунтов при лечении водянки головного мозга. Никаких заболеваний соединительной ткани при таком его использовании не отмечалось. Патологии наблюдались только после имплантации протезов груди. Возможно, предрасполагающими факторами являются форма имплантата (заполненная гелем оболочка) или количество введенного в организм силикона.
- Другие адъюванты. Другие адъюванты, применяемые для получения в экспериментальных и клинических условиях (например, в составе вакцин) более выраженной реакции на антиген, представлены в таблице ниже. Эти соединения могут стимулировать Т-хелперы и В-клетки, а также подавлять Т-супрессоры.
Адъюванты потенцируют иммунный ответ разными путями: способствуя локализации антигена (соединения алюминия, липосомы, водно-масляная эмульсия [неполный адъювант Фрейнда]), его распознаванию (индукторы гамма-интерферона, бериллий, мурамилдипептид, полный адъювант Фрейнда) и активируя лимфоциты (интерлейкин-1 и интерлейкин-2).
д) Механизм действия силиконовых адъювантов. Точный механизм, объясняющий связь между применением адъюванта и индукцией заболевания соединительной ткани, до сих пор непонятен. Известно, что силикон превращается в кремнезем. Силикон обнаруживается за пределами протеза груди, даже если явные дефекты оболочки отсутствуют. Таким образом, не исключено, что кремнезем воздействует на циркулирующие макрофаги, а те в ответ высвобождают факторы, стимулирующие синтез коллагена в фибробластах.
Как известно, кремнезем способен индуцировать выработку аутоантител и болезней соединительных тканей, включая системную красную волчанку и склеродермию. Кроме того, сам силикон может действовать как адъювант, приводящий к аутоиммунному заболеванию.
Применение силиконовых имплантатов вызывает осложнения. Силиконовый гель может просачиваться через мембрану из эластомерного силикона и мигрировать по лимфатической и кровеносной системам в различные органы. Силиконовые гранулемы обнаруживались в брюшной стенке, грудной железе, шее, пенисе, крестце, бедрах и верхней конечности.
Силиконовые импланты для увеличения груди
е) Клиническая картина отравления силиконовыми имплантами груди и другими адъювантами:
- Острое поражение. Три пациента случайно получили адъювант Фрейнда; двум была сделана инъекция в палец, одному — в кисть. Клинические симптомы появились через 3 нед (инфекция глаза вирусом герпеса), 25 сут (головная боль, лихорадка, менингеальные проявления, паралич латеральной прямой мышцы) и 3 сут (опухание пальца, плевральная боль, лихорадка) соответственно. Во всех случаях в месте поражения сформировалась гранулема. Все больные выздоровели.
- Хроническая гиперчувствительность замедленного типа (синдром силиконового имплантата). После использования силикона или парафина с целью увеличения груди наблюдались различные заболевания соединительной ткани: системная красная волчанка, прогрессирующий системный склероз (системная склеродермия), смешанное заболевание соединительной ткани, ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото, синдром Шегрена и кольцевидная склеродермия. Болезнь может проявиться спустя 0,2 года — 18 лет после инъекции или имплантации. Иногда наблюдаются синдром Рейно, артралгия, дисфункция печени и желтуха.
В начале заболевания соединительной ткани пациенты часто страдают от сухости во рту и опухания пальцев. В одном клиническом исследовании связи между силиконовыми протезами груди и этими болезнями не выявлено.
ж) Лабораторные данные. Возможны ускорение СОЭ, гипергаммаглобулинемия и лейкопения. Обнаруживались аутоантитела, в частности ревматоидный фактор, антитела к тиреоглобулину, ядерным антигенам, ДНК, рибонуклеопротеину и антигену Sm. Иногда наблюдаются положительные пробы на красную волчанку.
з) Лечение отравления силиконовыми имплантами груди и другими адъювантами. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Легкий дискомфорт можно купировать нестероидными противовоспалительными средствами. Стероиды назначают в зависимости от клинической картины. Если заметны явные опухолевые разрастания, следует проконсультироваться у хирурга по поводу их операбельности.
При развитии патологии соединительной ткани или адъювантной болезни стоит подумать об удалении силиконовых протезов груди, хотя эта процедура не всегда эффективна в смысле улучшения состояния соединительной ткани. Пациенту необходимо полное иммуногематологическое исследование, включая определение СОЭ, титров иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgE и IgM), компонентов С3 и С4 комплемента, флюоресцентных антинуклеарных антител, а если последняя реакция положительная, нужны пробы на экстрагируемый ядерный антиген, а затем на рибонуклеопротеин, фактор Смита и ревматоидный фактор. После этого можно провести типирование HLA, в том числе выявление антигенов HLA-A, HLA-B, HLA-Dr и HLA-DQ.
Проводят гистопатологический и иммунопатологический анализ тканевых биоптатов. Гистологическое исследование должно включать окрашивание гематоксилином и эозином для выявления воспаления, фрагментации, плазматических клеток, лимфоцитов и гистиоцитов, в том числе макрофагов, а также иммунофлюоресцентное выявление, в частности IgM, IgG, легкоцепочечных иммуноглобулинов, комплемента и фибриногена. Может оказаться полезным специальное окрашивание на трансплантационные антигены класса II.
и) Рекомендации Рабочей группы FDA по применению силиконовых имплантов груди и других адъювантов. Рабочая группа по средствам, применяемым в общей и пластической хирургии, при Управлении США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) 20 февраля 1992 г. рекомендовала проводить имплантацию заполненных гелем силиконовых протезов груди только после тщательного клинического обследования.
Женщины, которым требуется реконструкция молочной железы, например, после мастэктомии или травмы допускаются к такому обследованию, если отсутствуют альтернативные методы реконструкции. Женщинам, уже имеющим такие протезы, не рекомендуется удалять их, если к тому нет медицинских показаний. Пациентки должны внимательно следить за симптомами, которые могут свидетельствовать о разрыве имплантата, контрактуре капсулы и развитии аутоиммунного нарушения или заболевания соединительной ткани.
Эти симптомы включают, в частности, изменения твердости, размера, формы или окраски груди, боли в ней или болезненность при пальпации. К признакам аутоиммунного заболевания относятся опухание суставов и боль в них, покраснение или отек кожи, опухание желез, необычная утомляемость, отечность кистей и стоп.
Рекомендуется также периодически проходить медицинские обследования на предмет выявления рака молочной железы и разрыва имплантата.
Женщины с имплантатами должны проходить регулярное маммографическое обследование для выявления рака молочной железы, если это рекомендовано для их возрастной группы. Центры маммографического скрининга (желательно аккредитованные при Американском рентгенологическом колледже) обязаны применять специальные методы выявления рака у пациенток с такими имплантатами. Рабочая группа не рекомендует использовать стандартные маммограммы для выявления бессимптомных разрывов имплантатов, отмечая в то же время, что другие методы их обнаружения все еще считаются экспериментальными.
Пока FDA не приняло окончательного решения, рекомендации сводятся к следующему:
1. Хирургам не рекомендовано проводить имплантацию протезов груди с силиконовым гелем.
2. По медицинским показаниям можно проводить имплантацию протезов, заполненных солевым раствором.
3. При обследовании пациенток с протезами груди врачи должны учитывать возможную связь между такими имплантатами и иммунологическими расстройствами.
