Лабораторная диагностика отравления НПВС и другими противовоспалительными
а) Определение уровней НПВС при отравлении. Однократная доза 50—500 г дифлунизала дает пиковые плазменные концентрации 9—100 мкг/мл. Мужчина в возрасте 38 лет, приняв внутрь 4,5 г этого лекарства, потерял сознание и умер. Концентрация дифлунизала в его крови составляла 260 мкг/мл.
Интоксикация фенилбутазоном отмечается при его сывороточных концентрациях выше 100 мкг/мл. У женщины в возрасте 33 лет, принявшей внутрь 12 г этого средства, его уровень в плазме составлял почти 300 мкг/мл.
У мужчины в возрасте 24 лет, принявшего 17 г лошадиного препарата фенилбутазона в течение 24 ч, развились сильные эпилептические припадки, кома, гипотензия, дыхательная и почечная недостаточность и поражение печени; через 8 ч после доставки в клинику сывороточная концентрация лекарства достигала у него 900 мкг/мл.
Конвульсии, кома и симптомы поражения ствола мозга при передозировке мефенамовой кислоты наблюдались у пациентов при сывороточных уровнях 462, 72, 110 и 103 мкг/мл (терапевтическая норма 10 мкг/мл).
У женщины в возрасте 54 лет, принявшей внутрь избыточную дозу пироксикама (1800 мг), обнаружены множественные поверхностные язвы в привратнике желудка и переднем отделе двенадцатиперстной кишки. Сывороточная концентрация лекарства достигала у нее 241,6 мкг/мл при терапевтическом уровне 5—10 мкг/мл.
У молодого человека примерно через 7 ч после приема внутрь 1500 мг диклофенака натрия (30 таблеток Voltaren) плазменная концентрация диклофенака составляла 60,1 мкг/мл (189 мкмоль/л). Через 17 ч после приема обнаружено всего 190 нг/мл (0,6 мкмоль/л). У пациента были спутанное сознание и гипотония, однако он выздоровел через 2 дня после промывания желудка.
Пиковый плазменный уровень диклофенака — около 735 нг/мл — наблюдался через 1,5 ч после перорального приема 50 мг. Через 7 ч после этого концентрация вещества в плазме составляла 0,015 мкг/мл (15 нг/мл). У метода газовой хроматографии масс-спектрометрии предел чувствительности при определении диклофенака в плазме составляет 2 нг/мл.
Хотя передозировки ибупрофена обычно не приводят к сильным отравлениям, при них возможны острая почечная недостаточность, гипотензия, метаболический ацидоз, эпилептические припадки, угнетение дыхания и кома. У пациента с плазменной концентрацией этого лекарства 809 мг/мл развились тяжелая гиперкалиемия, метаболический ацидоз, почечная недостаточность, гипертермия, желудочковая тахикардия, поражение печени и скелетных мышц.
В одном случае смерть после передозировки ибупрофена наступила при его уровне в крови (внутри сердца при вскрытии) 518 мкг/м.
Hall и соавт. предложили номограмму для ибупрофена, помогающую прогнозировать развитие симптомов у первоначально бессимптомного пациента. Клиническое значение этого графика минимально, поскольку передозировку все равно лечат симптоматическими и поддерживающими мерами, для чего в большинстве случаев знать плазменную концентрацию лекарства не обязательно.
б) Аналитические методы лабораторной диагностики отравления НПВС. Большинство НПВС в плазме человека можно определять методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР). В случае ЖХВР для ибупрофена линейная область калибровочной кривой соответствует диапазону его концентраций в крови 200—20 000 нг/мл.
Метод жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) для определения плазменных уровней индометацина, по-видимому, дает точные результаты до нижнего предела 50 нг/мл. Концентрацию сулинда-ка и его метаболитов в плазме, моче, желчи и желудочном соке определяют методом жидкостной хроматографии с ультрафиолетовой детекцией.
Для проб плазмы линейная область калибровочной кривой соответствует диапазону 0,25—10 мкг/мл. После перорального приема некоторых НПВС возможен положительный тест на бензодиазепины (причина — фенопрофен и ибупрофен) и барбитураты (причина — фенопрофен).
Описан модифицированный метод жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) с обращенной фазой для анализа фенилбутазона и его метаболитов оксифенбутазона, гамма-гидроксифенбутазона и р-гидроксифенбутазона. С помощью ЖХВР можно количественно определять пироксикам в плазме, моче и тканях.
в) Вспомогательные исследования при лабораторной диагностике отравления НПВС. Скрининговые тесты при тяжелых передозировках включают клинический анализ крови, определение уровней электролитов и креатинина, исследование печеночной функции, газового состава артериальной крови (на метаболический ацидоз) и свертывания. Метаболический ацидоз развивается редко, и чаще всего при передозировках мефенамовой кислоты и фенилбутазона.
Прием индометацина, ибупрофена и пироксикама сочетался с развитием гиперкалиемии. Гипонатриемия и гипогликемия обнаружены у новорожденного (уровень напроксена через 68 ч составил 78 мкг/мл), мать которого за 8 ч до родов приняла 5 таблеток напроксена. При передозировках аспирина, этодолака, мефенамовой кислоты, индометацина, напроксена и ибупрофена наблюдалась гипопротромбинемия без гепатоцеллюлярной интоксикации.
Флюоресцентный поляризационный иммуноанализ сывороточных салицилатов показывает, что химическое замещение в положении 5 их молекулы усиливает перекрестную реактивность. Она довольно высока для 5-метилсалициловой кислоты, дифлунизала, салазосульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты.
Дифлунизал и салазосульфапиридин при сывороточных уровнях, близких к терапевтической концентрации салициловой кислоты, могут дать ложноположительную реакцию на салицилаты. Чувствительность ЖХВР для проб мочи составляет 0,5 мкг/мл. Исследование почечной функции у взрослых с передозировкой ибупрофена, по-видимому, не обязательно, если перорально не принято 6—20 г или более этого лекарства.