Цитокины и биологически активные вещества макрофагов.
Макрофаги являются источником цитокинов и костимулирующих молекул, необходимых для активации Т- и В-лимфоцитов. При этом экспрессия костимулирующих молекул на мембранах макрофагов модулируется цитокинами и цитокины могут действовать в синергизме с костимулирующими молекулами. С другой стороны, продуцируемые Т-лимфоцитами цитокины влияют на макрофаги, вызывая их активацию. Основной стимулятор макрофагов - IFNy - стимулирует продукцию макрофагами IL-12 и костимулирующих молекул B7.1(CD80) и B7.2(CD86). Цитокины IL-6 и IL-12 в синергизме с молекулами В7 усиливают пролиферацию Т-лимфоцитов и их дифференцировку. На Т-лимфоцитах лигандами для костимулирующих молекул В7 служат молекулы CD28 и CTLA-4.
IFNy, кроме того, индуцирует продукцию макрофагами дополнительного ростового фактора Т-лимфоцитов - IL-15, имеющего многие общие свойства с IL-2. Активированные Т-лимфоциты наряду с IFNy продуцируют MIF, который в синергизме с TNF-a индуцирует продукцию макрофагами нитроксидных радикалов.
Наряду с провоспалительными цитокинами, активирующими макрофаги, существуют противовоспалительные цитокины, способные ингибировать отдельные функции макрофагов: IL-4, IL-10, IL-13, TGF-p. IL-10, который продуцируют и макрофаги, и Т-лимфоциты, угнетает многие функции мкрофагов: снижает экспрессию В7, ингибирует продукцию и активность MIF, TNF-a, IL-12. В отличие от этого, IL-4 и TGF-p ингибируют секрецию монокинов, но не снижают экспрессии костимулирующих молекул В7. Все противовоспалительные цитокины угнетают продукцию макрофагами нитроксидных радикалов. В роли ингибиторов могут выступать и другие цитокины, например IL-2, который может индуцировать продукцию макрофагами TGF-p. Последний снижает микробицидность макрофагов, ингибируя продукцию нитроксидных радикалов, ингибирует продукцию простагландина Е2, а на Т-лимфоцитах снижает экспрессию рецепторов для IL-2. Ингибирующим эффектам TGF-p могут противостоять стимулирующие эффекты IFNy и TNF-a, которые продуцируются параллельно с IL-2. Конечный результат активации или деактивации макрофагов во многом зависит от особенностей микроокружения. В отличие от определенного направления дифференцировки Т-лимфоцитов (в ТН1 или ТН2) активация макрофагов, как правило, не приводит к такой целенаправленной дифференцировке, а может проявиться избирательной активацией отдельных функций макрофагов.
Альвеолярные макрофаги способны продуцировать и секретировать все провоспалительные цитокины: IL-1, TNF-a, IL-6, IFNa, причем для альвеолярных макрофагов характерен ранний синтез IL-6. Альвеолярные макрофаги продуцируют и секретируют больше TNF-a, но меньше IL по сравнению с моноцитами крови. Более того, альвеолярные макрофаги способны спонтанно продуцировать молекулы рецепторного антагониста IL-1 (IL-lra), продукция которых усиливается под влиянием IL-4, ингибирующего продукцию 1L-1 макрофагами. Альвеолярные макрофаги интенсивно продуцируют и секретируют молекулы хемоаттрактантов: LTB4, PAF, PDGF, IL-8, которые участвуют в рекрутировании воспалительных клеток в альвеолы легких. В отличие от моноцитов крови альвеолярные макрофаги здоровых лиц не отвечают продукцией TGF-Р на воздействие бактериального ЛИС, хотя не отличаются от моноцитов по продукции TGF-a и IL-10. Среди эффектов TGF-p описаны как провоспалительные (фактор хемотаксиса для гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов, стимулятор экспрессии других провоспалительных цитокинов), так и противовоспалительные (супрессия пролиферации лимфоцитов, ингибиция В-лимфоцитов и цитотоксичности Т-лимфоцитов, ингибиция продукции провоспалительных цитокинов, ингибиция антимикробных защитных функций макрофагов). Возможно, сниженная продукция TGF-p альвеолярными макрофагами обеспечивает ограничение потенциально повреждающего воспалительного ответа в легочной ткани. Кроме того, TGF-p рассматривается как иммунопатологическая молекула при заболеваниях, связанных с избыточным фиброзом, таких как идиопатический фиброз легких, силикоз, фиброз легких, индуцированный блеомицином. В отличие от альвеолярных макрофагов здоровых лиц альвеолярные макрофаги больных фиброзами активно продуцируют TGF-p. Возможно, этим свойством обладают вновь рекрутированные моноциты, еще не прошедшие всех этапов дифференцировки в тканевые макрофаги. Что касается роли TGF-p в патогенезе фиброзов, она связана со способностью этого цитокина активировать пролиферацию фибробластов и продукцию ими коллагена.
Важнейшими рецепторами поверхностной мембраны макрофагов являются Fc-рецепторы, способные связывать ИК и тем самым облегчать фагоцитоз патогенных агентов, которые соединились со специфическими антителами против их антигенов. Специфические антитела против конкретного антигена составляют очень небольшую часть всех иммуноглобулинов плазмы. Поэтому важно, чтобы Fc-рецепторы фагоцитов отличали антитела, связанные со своим антигеном от свободных антител. При формировании иммунного комплекса иммуноглобулины претерпевают аггрегацию и конформационные изменения в области Fc-фрагмента. Эти изменения объясняются поливалентностью антигена. В результате резко возрастает аффинитет связывания иммуноглобулинов с Fc-рецепторами. Fc-рецепторы являются изотип-специфическими, т.е. существуют особые Fc-рецепторы для каждого класса иммуноглобулинов. IgG - антитела в составе соответствующих иммунных комплексов распознаются и связываются FcyR I и II типов, которые экспрессированы на мембранах моноцитов/макрофагов в количестве 104 рецепторов на клетку.
Для большинства капсульных патогенных бактерий (Streptococcus pneumonie, Klebsiella pneumonie, Haemophylus influenzae, Pseudomonas aeruginosa), которым капсула придает антифагоцитарные свойства, опсонизация специфическими антителами (преимущественно IgGl и IgG3) является необходимым условием эффективного фагоцитоза их через Fcy-рецепторы. При этом связывание иммунного комплекса с Fc-рецептором индуцирует в макрофагах продукцию супероксидных и нитроксидных радикалов в качестве факторов бактерицидности. Этим обеспечивается завершенность и защитная роль фагоцитоза.
Опсонизированные антителами бактерии могут лизироваться в процессе активации комплемента по классическому пути. Этот вариант защиты особенно важен при защите от грамотрицательных бактерий: видов Neisseria и Haemophylus influenzae.
