Аспириновая бронхиальная астма. Механизмы развития аспириновой астмы.
Наиболее изучена роль метаболитов арахидоновой кислоты в возникновении и прогрессировании бронхиальной астмы. При этом виде аллергического воспаления наиболее полно отражается многообразие биологических эффектов эйкозаноидов. Главные процессы, происходящие в организме во время астматической реакции, включают спазм гладкой мускулатуры бронхов (ПГ и ТхА2, МРВ-А), отек слизистой бронхиального дерева (ЛТС4, Д4 и Е4, ПГЕ), увеличение секреции слизи (ПГ, ТЭТЕ), клеточную инфильтрацию стенки дыхательных путей с развитием гиперреактивности бронхов (ЛТВ4, ТЭТЕ). Невозможно разделить эти процессы по степени значимости, так как все они происходят одновременно и составляют суть патофизиологических процессов при астме.
Среди различных клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы особое место занимает аспириновая астма (АА). Основным ее признаком является связь приступов удушья с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты (АСК) и других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), способных ингибировать синтез ПГ и таким образом изменять метаболизм АК. Большинство клиницистов отмечает тяжелое течение аспириновой астмы, приводящее к ранней инвалидизации и зависимости от глюкокортикоидных гормонов. В связи с этим многих исследователей привлекает изучение не только механизмов развития непереносимости АСК у данной категории больных, но и патогенез заболевания.
Известно, что для этой категории больных характерно развитие длительного и сильного бронхоспазма, с трудом купируемого обычными ингаляционными бронхолитиками. Ряд исследователей полагает, что стойкое сокращение гладких мышц связано с влиянием избыточного образования лейкотриенов, так как ЛТД4 по спазмогенному действию на гладкие мышцы в 5-20 раз превосходит ЛТС4 и в 50-500 раз - гистамин. Учитывая специфическое действие НПВС на циклооксигеназу, некоторые исследователи объясняют возникновение удушья у больных АА шунтированием метаболизма АК в сторону большего образования лейкотриенов, следствием чего является или гиперпродукция 12-ГЭТЕ, или прекращение негативного контроля за образованием ЛТ со стороны системы ПГЕ2/ПГИ2. Однако подобное влияние НПВС не всегда обнаруживается in vivo. Так, по данным Ferreri N. R et. al. (1988) при проведении перорального провокационного теста с аспирином у пяти чувствительных к нему астматиков увеличение ЛТС4 наблюдалось у трех, а у двух, напротив, снижение ПГЕ2 предшествовало появлению клинических симптомов непереносимости АСК. При данной патологии не было выявлено и большей чувствительности воздухоносных путей к ЛТД4 и ЛТС. Попытка использовать ингибиторы лейкотриенов для лечения больных АА также оказалась безуспешной.
Участие лейкотриенов в развитии симптомокомплекса этого заболевания, по-видимому, является лишь одним из звеньев в цепи реакций, присущих аллергическому воспалению в целом. Особенность симптомокомплекса аспириновой астмы обусловлена как специфическим действием НПВС на метаболизм арахидоновой кислоты, так и наличием биологических дефектов, связанных с нарушениями отдельных функций клеток и органов. Согласно вирусной теории патогенеза аспириновой астмы, после заражения больных в течение длительного времени может происходить образование специфических токсических лимфоцитов, активность которых подавляется ПГЕ2, который образуется в легочных альвеолярных макрофагах. Прием антициклооксигеназных препаратов блокирует образование ПГЕ,, что приводит к активации цитотоксической и киллерной активности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Последними в данном случае являются зараженные вирусом клетки респираторного тракта. В процессе реакции происходит высвобождение биологически активных веществ, радикалов кислорода, лизосомальных ферментов, которые определяют клинические проявления астмы. Сохранение приступов удушья в отсутствие приема НПВС автор объясняет хронической персистенцией вируса. Однако экспериментальных подтверждений данной теории не существует. Более того, гипотеза прямо противоречит клиническим и экспериментальным данным об эффективности десенситизации аспирином, поскольку у успешно десенситизированных больных уровень ПГЕ2 в назальной лаважной жидкости остается сниженным.
Большинство теорий патогенеза аспириновой астмы концентрируется на изменении функции эозинофилов, базофилов, тучных клеток, входящих в систему быстрого реагирования, которая осуществляет местную регуляцию проходимости бронхов. В эту же систему входят и тромбоциты, активация которых также сопровождается выделением эйкозаноидов, являющихся медиаторами аллергического воспаления. В клинике госпитальной терапии им. М.В. Черноруцкого совместно с кафедрой патологической физиологии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова проведено комплексное исследование функциональной активности тромбоцитов у больных АА. Установлено, что большинство больных бронхиальной астмой имеет низкий уровень ТхА2 в плазме по сравнению со здоровыми людьми. Вместе с тем, больные АА отличаются от больных неаспириновой астмой более низким содержанием в плазме ПГИ2. Снижение количества циклооксигеназных метаболитов АК может свидетельствовать об истощении простагландинсинтетазы в результате самокатализируемой инактивации фермента в условиях усиления процессов перекисного окисления липидов. Известно, что перекисное окисление липидов (ПОЛ) - это нормальный метаболический процесс, необходимый для обновления липидов. В клетке перекисное окисление может участвовать в процессе самообновления или самоперестройки мембранных структур, в регуляции ионного транспорта и активности мембраносвязанных ферментов.
Выявленное при аспириновой астме снижение уровня селена в сыворотке крови и, как следствие, уменьшение активности селен-зависимого фермента антиоксидантной защиты (глютамин-пероксидазы) в тромбоцитах может способствовать активации процессов ПОЛ, что ведет к глубоким нарушениям мембранных структур. Так, исследование АДФ- и гепарин-индуцированной агрегации тромбоцитов, проведенные в клинике госпитальной терапии им. М.В. Черноруцкого совместно с кафедрой патологической физиологии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова, показало повышение функциональной активности тромбоцитов и их чувствительности к добавлению АСК, что сочеталось с выраженными нарушениями капиллярного кровообращения в легких и функции внешнего дыхания. Сформирована гипотеза о роли тромбоцитов в патогенезе аспириновой астмы, согласно которой у больных АА имеется врожденный или приобретенный дефект мембрано-рецепторного комплекса тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота для больных АА является причинно-значимым агентом, который усугубляет уже имеющийся дефект, что ведет к открытию каналов ионной проницаемости для кальция и, как следствие, к активации тромбоцитов. Так, по данным некоторых исследователей, добавление нестероидных противовоспалительных средств к суспензии тромбоцитов приводило к усилению хемилюминесценции и высвобождению факторов, проявляющих цитотоксическое действие. Активация тромбоцитов лежит в основе запуска каскада реакций, ведущих к бронхоспазму, вазоспазму, интерстициальному отеку легких, отеку слизистой дистальных бронхов, развитию бронхообтурационного синдрома и, как следствие, - выраженных нарушений функции внешнего дыхания. Терапевтический эффект десенситизации аспирином, проведенной у больных АА на кафедре госпитальной терапии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова, повидимому, связан с изменениями липидного микроокружения рецепторов на тромбоцитах в процессе адаптации к стрессорному агенту-аспирину. Известно, что во время десенситизации в мембранах происходит разрушение фосфатидилхолина и накопление продуктов его распада - лизофосфатидилхолина и арахидоновой кислоты.
Повторная периодически возникающая активация ПОЛ может не только приводить к уменьшению числа рецепторов, но и индуцировать синтез антиоксидантных ферментов, тем самым повышая резистентность ткани к индуктору ПОЛ. Установлено, что при достижении эффекта десенситизации, параллельно с нормализацией функциональной активности тромбоцитов, появляется тенденция к снижению их чувствительности к АСК, добавленной in vitro. Возможно, при этом происходит стабилизация мембрано-рецепторного комплекса тромбоцитов и повышение активности мембрано-связанных ферментов, что, в конечном счете, способствует улучшению микроциркуляции в легких и показателей функции внешнего дыхания. Таким образом, в основе развития аспириновой астмы лежит совокупность врожденных или приобретенных биологических дефектов (снижение активности ферментов антиоксидантной защиты и нарушение мембрано-рецепторного комплекса тромбоцитов), а их клиническая реализация определяется спецификой повреждающего агента (аспирина) и характеризуется нарушением капиллярного кровообращения и вентиляции легких.
Изучение патогенеза аспириновой астмы позволяет понять, что высвобождение простагландинов и лейкотриенов является центральным и универсальным медиаторным звеном в развитии воспалительных заболеваний легких и бронхов. Специфичность и тяжесть клинических проявлений тех или иных заболеваний определяются особенностями повреждающего агента, совокупностью биологических дефектов на клеточном и тканевом уровнях, а также реактивностью организма в целом. Изучение роли метаболитов АК в генезе воспалительных реакций позволяет определить стратегию терапии на ранних стадиях развития бронхолегочных заболеваний.
